Способ получения бензимидазол2-карбаматов Советский патент 1977 года по МПК C07D235/32 A01N9/22 

1

Изобретение относится к способу получекил новых бензимидазол - 2 - карбаматов, а именно соединений общей формулы

iY- -COOR

i

Н

в которой R - низший Ci - €4 алкнл; R -5-6-членное гегероцик;ш«ское кольцо, содержащее 1-4 гетероатома; М - 0,8 ион SO и остаток R М находится в положении 5 (6), обладающих физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения щелевых соединений основан на известной реакции образования имидазольного кольца из о - фенилендиамина и производного мочевины и заключается в том, что 1,2 - диамино - 4(5) - RM . замещенный бензол обрабатьшают 1,3 бис - (алкоксикарбсянл) - S алкил - изотиомочевиной в водно-спиртовсш среде, преимущественно в водном растворе метанола шш этанола, при рН 4-6 и использовании 1-2 моль изотиомочевины на 1 моль диамкносоединения, с послед то1Ц 1.ч окислением полученного cooTBeTCTBjioliiero 5(6) 38Meir eHiioro тно 2 - карбалкоксиамино - бенэяададазола надкнслотой в среде инертного растворителя в ннтервале температур от -20°С до комнатной н выдене1 м целевого продукта.

Пример. Зг1- адатамидо - 4 - сжсн - 2 -нитробензола добавляют к раствору 0,62 г едкого натра в 125 мл метанола в атмосфере азота, перемешивают 0,5 час, упаривают, добавляют к остатку 2,5 г 2 - 6pONfTHa3on2 g 100 мл дв |Детш формамида (ДМФА), на1ревают 16 час при 135°С, упарываизт, экстрагируют остаток днхлорметаном, сушат жстракты над безвооным сульфатом натркя, упарн&ают, перекристаллизовьтают сктнток из вадно1Чз раствора метанола н получают - ацетамндо 2 -нитро - 4 - (таазолил - 2 - окон) бензол.

2 г I - ацетаьидо - 2 - нитро - 4 - (таазолнл 2 -оксн) - бензола добевляют к раствору 0,5 г едкого

кали в 50 мл лктанола, перемешивают 1 час, упаривают до небольшого объема, добавляют воду н

выделяют 1 - аьшно - 2 шстро - 4 - (тиазолил - 2 ) - бензаа, 1,7 г которого } асгворяют в 100 мл

метанола, добавляют 0,5 г 5%- ного палладия на

древесном угпе, nmpiip Toi в окружающих услоВИЯХ, фильг5туют, упаривают фильтрат и получают

1,2 - дламико - 4 - (тиазолил - 2 - окси) - 6en3u;i виде коричневою масла.

1,5 г 1,2 - /иамино - 4 (тиазолил - 2 - окси) бензол, 1,6 г 1,3 - бис (метоксикарбони :) - S метилизотиомочевины и 0,5 г уксусной кислоты добавляют к смеси 75 мл этанола и 75 мл воды, нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, перекристаш1изовывают осадок из метанола и получают 5(6) - (тиазолил - 2 - окси) - 2 карбметоксиалШнобенэимидазол, т.пл. 233-235°С (разл.).

Подобным образом при замене 2 - бромтиазола на 2 - бромпиримидин, 2 - бромииридазин, 4 бромпиридин, 2 - хлорпнразин, 5 - бром - 1 - метил-1,2,3 - триазол, 5 - хлор - 3 - метил - 1,2,4 тиадиазол, 2 бром - 1,3,4 - гаадиалол и 2 - бром - 4

-иетилтетразол получают 5(6) - (пиримидинил - 2 окси)-, 5(6) - (пиридазиннл - 2 - окси)-, 5(6) (пиридил - 4 - окси)-, 5(6) - (пиразинил - 2 окси)-, 5(6) - (1 метил - ,2,3 - триазолил - 5 окси)-, 5(6) - (3 - мегил - 1,2,4 - таадиазолил - 5 (си)-, 5(6) - (1,3,4 - тиадиазо;шл - 2 - окси)-и 5 (6) - (4 - метилтетразолил - 2 - окси) - Kapiметоксиамино - бензимидазол соответстве1-шо.

Пример 2. ацетамидо - 4 - окси - 2 нитробензола добавляют к раствору 0,82 г натра в 100 мл метанола в атмосфере азота, перемешивают 0,5 час, упаривают, добавляют к остатку 3,5 г 2 - бромииридина и 100 мл ДМФА, нагревают 16 час при 135° С, упаривают, экстрагируют остаток дихлорметалом, сушат экстракты безводным сульфатом натрия, упаривают, перекристаллиэовывают остаток из водного раствора метанола и получают

-ацетамидо - 2 - нитро - 4 - (пиридил - 2 - окси) бензол, 2 г которото добавляют к смеси 10 мл 5 и.

едкого натра и 60 мл метанола, нагревают 15 мин, разбавляют водой до 500 мд, экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, вьшаривают и получают 1 - амино - 2,4 -(гшридил - 2 - окси) - бензол.

1,4 г полученного вещества растворяют в 30 мл i THHOJia, добавляют 0,4 г 5%--ного палладия на древесном угле, гидрируют при сясружающих условиях, фильтруют, удаляют растворитель и получают 1,2 - диамино - 4 - (пиридил - 2 - окси) - бензол, 1 г которого и 0,65 г 1,3 - бис - (метоксикарбонил) - S

-метшшзотиомочевины вводят в смесь 5 iл этанола и 5 мл воды, нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, перекристаллизовываюг осадок из (vKTaHona и получают 5(6) - (пиридил-2 - окси) - 2-- карбметоксиалжнобензимидазол, т.пл. 225°С (разл.).

П р и м е р 3. К растзору 2,73 г 1 - ацеталаддо - 2

-ннтро - 4 - тиоцианатобенэола в 10 мл ДМФА в атмосфере азота при температуре менее 30° С добавляют 0,38 г боргидрида натрия, перемешивают 1 час при 20-30°С, добавляют 3,2мл 2 - бромтеазола, нагревают до 1.Ю-135°С в течение 1 час, охлаждают, разбавляют водой, отфильтровывают ос.-щок, перекристаллизовывают его из метанола и получают

1 - aueraMiiAo 1 китрп- 4 - (inajo;oi.i - 2 - тио fx;H3o;i.

2,2 I полученного соединении tibpaOaii.iBaioi на паровой бане в течение 15 мин 5 и. едкого uaipa и

15 мл метанола, разбавляют смесь водой, охлаждают и получаю 1 aNWHo - 2 - ннтро - 4 - (тиазолил -2 - гио) - бензол.

1,8 г 1 - амино - 2 - нитро - 4 - (тиазолил - 2 -тио) - бензола в 5 мл конценэрированион соляной

кислоты обрабатьшают раствором 3 г хлорида олова в 5 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают 15 мин на паровой бане, нoлy eнны бесцветный раствор охлаждают, белый осадок отфильтровывают, промывают 10 .мл 6 н. соляной

кислоты, обрабатывают раствором бикарбоната ка.гшя, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт, выпаривают и получают 1,2 - диамино - 4 - (тиаэолил - 2 - тио) - бензол.

Смесь 0,8 г 1,2 - диамино - 4 - (тиазо;шл - 2 тио) - бензола, 0,8 г 1,3 - бис (метоксикарбонкл)- S - мети;шзотиомочевины и 0,24 мл уксусной кислоты в 10мл этанола и 10мл воды кипятят 4 час с обратным холодильником, о.хлаждают, фильтруют, перекристаллизовьшают осадок из смеси метанол-хлороформ получают 5(6) - (тиазолил -2 - тио) - 2 - карбметоксиаминобензимидазол, т.пл. 226°С (разл.).

. Раствор 0,92 г 5 (6) - (тиазолил - 2 - тир) - 2 -карбметоксиаминобензимидазола в 30 мл уксусной

кислоты и 30 мл хлороформа охлаждают до -20° С и обрабатывают при (-20)-(-15)°С раствором 0,61 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 10 мл хлороформа. Дают смеси медленно нагреться до комнатной температуры, сушат 5 час, упаривают в

вакууме при комнатной температуре, обрабатывают остаток раствором бикарбоната натрия, фильтруют, перекрисгаллизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ и получают 5(6) - (тиазолил 2 су7 ьфинил) - 2 - карбметоксиаминобензимидазол

т.пл. 263° С (разл.)

Пример 4. Раствор 5,85 г 1 - ацетамидо - 2 -нитро - 4 - тиоцианатобензола в 20 мл ДМФА

охлаждают в атмосфере азота до 0°С, добавляют

1,14 г боргидрида натрия (экзотермическая реак11ЛЯ прютекает при температуре менее 30°С), перемеишвают 1 час при 20-30°С, добавляют 6 мл 2 -бромпиридина, nocTeneifflo нагревают до 110°С и

выдерживают 1 час при этой температуре. Полученггуто смесь охлаждают, разбавляют водой, фильгруют, перекристаллиз( осадок, из водного

раствора метанола и получают 1 - амино - 2 - нитро -4- (пиридил - 2 - тио) - бензол.

2,3 г 1 - амино - 2 - нигро - 4 - (пиридил - 2 -тио) - бензола в 12 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают 12 г хлорида олова на паровой бане в течение 5 мин, охлаждают, обрабатывают избытком бикарбоната ка;шя, экстртагируют хлороформом, фильтруют экстракт, сушат, выпаривают и полу1)ак)т 1,2 - дкам1-;но - 4 - (пириднл - 2 .то) . бензол.

Смесь 1,75 1 1,Г . 4 - I мирили,i 2 тио) бензола, 1,75 г 1,. - ouf - (метоксикароонил)-S - мешлизошомочсвины и 11.h мл кч- чной кислоты в 20 М.Ч лаиола и 20 мл воды кипятят

2 час с обратным холсчшльником, охлаждают, фильтруют и получают 5(6) - (пирилил - 2 imi) - 2карбметокснаминобеизимидазол, T,I;I, 260 2б1° (метанол-xлopoфopмJ,

Из 5(6) - (тиридил - 2 - гио) - 2 - карб,метоксиаминобензимлтазола подобно примеру 3 (юлучают 5(6) - (пиридил - 2- сульфимил) - 2 - карПмегоксиаминобеизимидазол, T,iLri, 264°С (разл,),

П р и м е р 5, Раствор 9,6 г 1 - ацет-aMiao - 2 -нитро - 4 - тионианатобензола в 60 мл Д.МФА обрабатьтвают в атмосфере азота 1,52 г боргидрида натрия при темт1ерату)е менее 25°С, перемеишвают 1 час при 20 25°С, приливают 15 мл ajieTOHa, перемешивают 2 час, добавляют 2,5 г суспензии гидрида натрия при 20-30°С, прибавляют 11,7 г шдрохлорида 4 - бромттиридина, пйстепенно нагревают, вьщерживают несколько часов при 120130° С, . охлаждают, ртзбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт обрабатывают древес){ым утлем, уттаривают, перекриста,апизовывают остаток из меганола, промывают пентаиом и получают 1 - ацетамидо - 2 - нитро - 4 - (пиридил - 4 -тио) - бензол,

3,1 5 г полученного соединения обрабатывают на паровой бане 6 мл 5 н, едкого натра и 12 мл метанола Б течение 15 мин, разбавляют смесь водой, охлаждают, фильтруют и получают 1 - амино - 2 -нитро - 4 - (пирндил - 4 - тио) - бензол, к 2.5 г которого добавляют 13 мл конценфироваккой соляной кислоты и 13 т хлорида олова, выдерживают на ггаровой бане в течение 15 мин, охлаждают, обрабатьшают бикарбонатом калия и зкстрап-;руют ,хлороформом. Высушенный и профильгркзванный экстракт упаривают и получают 1,2 - диамино - 4 -(пиридил - 4 - тио) - бензол,

Смесь 2,1 г синтезировагаюго соединения, 2,2 г 1,3 - бис (метоксикарбонил) - S - метиттнзотиомочевины и 1 мл уксусной кислоты в 35 мл этанола и 35 мл воды кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют н получают 5(6) -(пиридил - 4 - тио) - 2 - карбметоксиамино бензимидазол, который может быть пере кристаллизован из смеси метанол-хлороформ, T,an,231°C (разл,),

К раствору 1,2 т ncmyieifflOTo вещества а 75 мл уксусной кислоты И 75 мл хлороформа, охлажденному до -20°С, добавляют раствор 0,8i г м хлорнадбензойной кислоты в 15мл хлороформа при (-20)- (-15)°С. Дают смеси медленно нагреться до 20° С, Г1ереме11Л1вают 5 час при 20-2 5° С, упаривают в вакууме, обрабатывают остаток раствором бикарбоната натрия, фильтруют и получают 5(6) (тгиридил 4 - сульфинил) - 2 - карбметоксиамино бензимидазол, который может быть перекристаллизован из смеси метанол-хлороформ, uui, 235°Г (ра.зл.),

Лнало) (Iiiii) пример;;М . . при HLiiLJ.ii. (пьании rex же Iетероиик ллческих i .1ли Ч1ИЗВ.|,11и.1, чш и в примере , 1. (о) (пири.милиннч -2 - гио)-. 5(6) - (нириаа jiiiui,4 - 2 - гин,-. 5 (h i -(пирилил - 4 тио,)-, 5(t) - (пирззинил - 2 - rnoi-.

-5(61 - (1 - метил - 1,2,3 гриачолил - 5 - гио I -, . (fi i (3 - метил - 1,2,4 - тиадиазо.чил - 5 - гио) , 5(;ii

-(1.3,4 - т-иадиа,юл)ьл - 5 - то)-, 5(б) - (- -метилтегратолил - 2 - гио) - 2 - карбметоксиамино бензи,мидазолы ,

При обработке полученных reiepoLiHK-гячески.х гиосое/шнекий надкислоюй с браз -ются соотвегст вуюпше гегероплклическяе сульфинил - 2 - каро ктoкcиaмш oбeнJи tидaзoлы,

При м е р 6. CvKCb 3,5 г 2 - 4 - хлор - I-нигробен.юла, 5,5 г карбоната ка;шя и 4,5 г 2 -мерка ттогшри шди1;а в 25мл ДМФА нагрс , .: в течение ночи в arMOvxJvepe азота при 105 110° С, охлаждают, разбавляют водой, отф)1льтровываю1 осадок, пе)екрисгаллизовываю1 сто из кктанолз и выделяют 2 - амино - 1 - нигро - 4 - (Г1ири..шдннн,ч 2 тио) - бензол,

3,5 г 2 - амино - 1 - ьшгро - 4 - (пгфилшлиншт - 2-гио) бензола обрабатывают 16 г хлорида олова в 16мл кондентрироватюй соляной кислоты м- п:-.ровой бане в течение 30 мин, о,,ают, обрапа)Ь вают избьггком бикарбоната калия и хлороформо,, фильтруют, ллорофор.чшьгй слеп С; ,-i .т. уп рквают и получают 1,2 - дкаг -п-:--:, - - )ДИ)шл 2 гио) - бензол, кчторььч г,с:.-, -, г.1.й:зовыЕзют из бензйк-,

Сме.:ь 0,7 1 - ;j;i.vii-.-io - - (пиримидинил - 2-гио) , 0.1 г 1,3 - бис (/ушюксикарбоi:i:i} S - мегилизотиомочевины и 0,25 мл уксусной ккслоть D 10 мл этанола и 10 мл воды ккгтятят 2 ас с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, иерекристал.лизовьтвают осадок из водного раствора уксусж:зй кислоты и получают 5(6) -(шримидит кл - 2 - тио) - 2 - карбметхжсиаминобензимидазол, Т.Ш1, (разл,),

0,28 г 5(6) - (иирилвиишил 2 - тно) 2 -карб,метоксиамииобеншмндазола в 50 мл уксусной кислоты и 50 ,мл хлороформа обрабатывают 0,195 г м - хлорналбензойной киелотьк как в примере 3, и получают 5(6) (пирим -щкнил 2 -сульфинил)- 2 - карб,метокска.4инобекзимида:юл, TJUU 242°Г (разл.).,

Пример7,14г2-(2,4- диш{грофенилтко) шофет1а в атмосфере азота |фи )евании с обратньтм холодильником обрабатывают в течение 15 NfflH раствором 5,6 г едкого кали в 275 мл мегано,аа, упаривают в вакууме, добаштяют 2СЮ мл ледяной воды, фильтруют, у7 аркаают фильтрат в вакууме при resmepaiype О1же досуха, добавляют 3,5 г 2 а,мино - 4 - хлор - 1 - нитробенз-сша и 25 MJT ДМФА, вьщерживают 2 час при 120-130 С в атмосфере азога. ох;ча,, ттаривают, перекриста.Ьчизовыватот ocraii,jK из ,метанила в присутствии лрс-веешно ут .чя и iTi;;i --iaioi 2 - амино - 1 - ШТро - 4-,

-(тиснил - 2 тио) - бензила. 3,3 г 2 амино - 1 - нитро - 4 (тенил - 2 - тио) -бензола обрабагьгоают 16 г хлорвда олова в 6 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в течение 5 мин, охлаждают, декангаруют, промьшают клейкий остаток 16мл 6 и. соляно кислоты, растворяют в воде, обрабатьшают раствором бикарбоната калия и хлороформом, сушат хлоро формный слой, упаривают и получают 1,2 - диамико-4 - {тиенил - 2 - тио) - бензол, 2,0 г которого, 2,0 г 1,3 бис - (карбметокси) - S - метилизотиомочевины и 0,7 мл уксусной кислоты в 25 мл этанола и 25 мл воды кипятят 3 час с обратиым холодильником, охлаждают, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из смеси метанолхлороформ и получают 5 (6) - (тиенил - 2 - тио) - 2-карбметоксиаминобензишщазол,, т.пл. 227,5-228,5 0,91 г синтезированного соединения обрабатывают 0,61 г м - хлорнадбензойной кислоты подобнр примеру 3 и получают 5(6) - (таеняп 2 -сульфинил) - 2 карбметоксиаминобензимидазол, т.пл. 229°С (разд.). Примере. Смесь 2,5 г 2 - амино - 4 - хлор - 1 -нитробензола, 3,4 г 1 - метил - 2 - меркаптоимидазола и 4,2 г карбоната калия в 20 мл ДМФА натревают в течение ночи при 110-120 °С, охлаждают, выливают в воду, отфильтровьтают осадок, перекристаллизовывают его из водного ртствора метанола и получают 2 - амнно - 4 (1 - метили мидазолил - 2 - тио) - 1 - Нитробензол, 2,8 г которого обрабатывают 13 г хлорида олова в 13 мл кон11,ентрнрованной соляной кислоты на паровой бане в течение 10 мин, охлазкдают, обрабатывают бикарбонатом калия и хлороформом, фильтруют, хлороформный слой упар1шаю1 н получают 1,2 - диамине-4 - (1 - мегшонъоздазолйл - 2 - тио) - бензол. Смесь 2,5 г полученного соединения, 2,5 г 1,3 -бис - (метоксикарбонкп) - S - мегнлиэотиомочевины и 0,8 мл уксусной кислоты в 25 мл этанола и 25 мл воды кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из метанола и получают 5 (6) - (1-метили мидазолил 2 - тио) 2 - карбметоксиаминобензимидазол, |т.Ш1. 214°С (разл,),0,91 г которого в 75 мл уксусной кислотгы и 75 мл хлороформа обрабатьшашт 0,61 г м - хлорнадбензойной кислоты по методике примера 3, перекристаллизовывают из смеси метанол- хчороформ и получают 5(6) - (1 - метилимидазолил - 2 - супьфинил) 2 -карбметоксиаминобензимидазол, т.пл. 268° С (разл.). П р и м е р 9. Смесь 3,5 г 2 - аэйино - 4 - хлор - 1нитробензола, 5,5 г кврбонага калия и 4,0 г 3 -меркапто - 1,2,4 - триазола в 30 мл ДМФА нагрева ют 4 час в атмосфере азота при 130-140°С, охлаждают, разбавляют водой, доводят рН до 6, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из метанола и получают 2 - амино - 1 - нитро - 4 - (1,2,4 - триазо;шл - 3 - тио) - бензолСмесь 3,2 г 2 - амино - 1 - нитро - 4 - (1,2,4 -триазолил - 3 - тио) - бензола, 3,2 г железа (пороок) и 1,6 г сульфата железа в 240 MJT метанола и 0 мл ВОДЬ кипятят с обратным холодильником в ечение 6 час (с одной дополнитеяыюй порцией елеза, которую добавляют через 3 час), охлаждат, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и олучают 1,2 - диамине - 4 - (1,2,4 - триазолил - 3 ио) - бешол. Смесь 2,6 г 1,2 - диамино - 4 - (1,2,4 - триазолил3 - тио) - бензола, 275 г 1,3 - бис (метоксикарбоил) - S - метилизотиомочевины и 1 мл уксусной ислоты в 50 мл этанола и 50 мл воды кипятят час с обратным холодильником, охлаждают, ильтруют, растворяют осадок в 15 мл 2 н. соляной ислоты, фильтруют, доводят рН до 7, отфильтро ьшают 5(6) - (1,2,4 - триазолил - 3 - тио) - 2 - карбметоксиаминобензимидазол и промывают его водой и метанолом, т.пл. 235°С (разл.). 1,16 г полученного соединения в 75 мл уксусной кислоты и 75 мл хлороформа при -20° С обрабатьшают 0,81 г м - хлорнадбензойной кислоты аналогично примеру 3 и получают 5(6) - (1,2,4 триазолил - 3 - сульфинил) -1 - карбметоксиаминобензимидазол, который для очистки растворяют в 40 МП 1 н. с:оляной кислоты, осаждают аммиаком, отфильтровывают и промьшают водой и метанолом, Т.ПЛ. 278С(разл.). П р и м е р 10. Раствор 2,0 г 2 - меркаптоимидазола в 25 мл ДМФА обрабатьтают 0,85 г 57%.ной масляной суспензии гадрида татрия, добавляют 3,0 г 2 - амино - 4 - хлор - 1 - нитробензола, нагревают в течение ночи при 150-155°С, разбавляют водой, фильтруют, промьюают осадок хлороформом, перекристаллизовывают из водного раствора метанола и получают 2 - амино - (4 - имидазолил - 2 - тио) - 1 Нитробензол. Смесь 2,6 г 2 - алашо - 4 - (имидазолил - 2 тио) - 1 - нитробензола, 26 г жЙ1еза (порошок) и 1,3 г сульфата железа в 200 мл метанола и 50 мл воды кипятят 2 час с обратным холодильником, добавляют еще 2,6 мг железа (порошок), кипятят 2 час, ф1шыруют, упаривают фильтрат и получают 1,2 - диамино 4 - (имидазолил - 2 - тио) бензол. Смесь 2,7 г 1,2 - диамино - 4 - (имидазолил - 2 тио) - бензола, 2,3 г 1,3 - бис - (метоксикарбонил).. S . метилизотиомочевины и 0,8 мл уксусной кислоты в 23 мл этанола и 25 мл воды кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, перекр сталлизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ и получают 5(6) - (имидазолил - 2 - тао) - 2 - харбметоксиаминобензимидазол, тлл. 246°С (разл.), 0,58 г полученного соединения в 100 мл хлороформа и 20 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,41 г м - хлорнадбензойной кислоты при-20°С, как в примере 3, и получают 5(6) - (имидазолил - 2- сульфинил) - 2 - карбметоксиаминобензимидазол, который перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ, г,ял. 255°С (разл.). П р и м е р 11. Аналогично примерам 1 и 2 при использовании вместо 1,3 - быс (метоксикарбоннл) - S - л«тилизотаомочевины 1,3 - бис (э1рксикарбонил)-, 1,3 - бис (пропоксикарбонил)или 1,3 - бис - (бутоксикарбонил) - S -метилизотиомочевины получают соответствующие

производные 2 - карбэтокси-, 2 - карбпропоксн или

2 - карббутоксиаминобензимидазола,,

Пример 12. По методике примера при

замене 2 - бромгиазола на 3 - иодфуран, 2 иодгиофен, 3 - бромтиофен, 5 - бромизотиазол, 3 -хлор 5 - фенилизоксазол и 2 - хлор - 1,3,4 -тиадаазол и обработке 1 - ацетамидо - 4 - окси 2 -нитробензола в присутствии окиси меди получают

5(6) {фурил - 3 - окси)-, 5(6) - (тиеккл - 2 -окси)-, 5(6) - (тиения 3 окси)-, 5(6) (изотиазолил - 5 - окси)-, 5(6) - (5 феннлизоксазолил - 2 - окси)- и 5(6) - (1,3.,4 - ,тил - 2 -окси) - 2 - кapб leтoкcиa инoбeнзи fидaзoл соответствеино.

Пример 13. Как в примере 11, при использовании 2 - окситиофена, 3 - оксиизотиазола, 2 ОКО - 3,4 - диметилпирролй, 3 - окси 1,2,5 - тиадиазола и 2 - меркаптооксазола

получают 5(6) - (тиснил - 2 - окси)-, 5(6) - зотиазолил - 3 окси)-, 5(6) - (3,4 - диметилпирролял - 2 - окси)-, 5(6) - (1,2,5 - тнадиазолил -3 - окси)-и 5(6) - (оксазолил - 2 - окси) - 2 карбметоксиаминобензимидазол соответственно.

Пример 14. Смесь 5 г 2 - нигро - 5 -хлоранютина и 7 т сульфида натрия (моногидрат) в 25 мл этанола и 25 мл воды кипятят 1 час с обратным холодильником, разбавляют водой до 150 мл, фильтруют, обрабатывают фильтрат 2,5 №: уксусной кислоты и отфнльтровьшаюг 2 - китро - 5 - меркаптоанилии.

3.4г полученного соединения растворяют к 40мл ДМФА,обрабатывают при 20- 25С в атмосфере азота 0,5 г гидрида натрия, чере; 1 час добавляют 2,8 г окиси меди и 4,0 3 -бромтиофена, нагревают S час на масляной бале прн 140-150°С, охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, пропускают экстракт через колонну с силикагелем, вьшаривают зпюат и получают 2 - амино - 4 - (3 - тиекилтио) - I

-нитробензол.

1,6 г 2 - акшно - 4 - (3 тиенилтио) 1

-нитробензола и 1,6 г железа (порошок) кнпятят с обратным холодильником в присутствии ,6 мл воды, 0,16 мл концентрированной соля} ой кислоты и 100мл толуола.

Через 3 час железо отфильтровьшают, фильтрат упаривают в вакууме и пол чают i ,2 - диамино - 4 -(3 тиеннлтио) - бензол.

.,5г 1,2 - диамино - 4 - (3 - тиенклгио) -бензола, 1,5 г 1,3 - бис - (метоксикарбонил) - S -метилизотномочевниы и 0,5 мл уксусной кислоты

нагревают с обратным хололильником в присутствии 30 мл воды и 30 мл зтаиола. Через 4 час смесь охлаждают, фильтруют и выделяют .5(6) - (3 -тиенилгио) - 2 - кар6метоксиам1 1оГ)еизим 1дазол,

т.пл. 225°с (разл.), который перекрг;сталлизовы8ают из смеси «танол-хлороформ.

0,61 г 5(6) - (3 ткешштно) - 2 - карб.мегоксиаминобензимидазола в сглеси 20 мл ; ксусной кислоты и 100 МП хлорофорк-ш при-20 обрабатывают раствором 0,42 г м - хлорнадбензойной кислоты, дают медленно натреться до кo liaтнoй температуры, вьщержиБают I час при комнатной температуре, вьшарнвзют в вакууме, обрабатывают остаток разбавленным раствором бикарбоната натркя, отфильтровывают осадок, перекр 1ст иллйзовь вают из метанол-хлороформ к получг.ют 5 (6) - (3 тиенилсульфишш) - 2 - карбмгтоксиамннс®;кзим}едазол, т.пл. 238°С.

Подобным обртзом ггри .s 3 - брО1Уггноф1,на

на 3 - кодфурак, 2 - бромфуран. 3 - хлор 5 -фещшизоксазол, 5 - брО;.п1 шиазс;; и 2 - -1,3,4 - Т11адназол получагот 5(6) ир;:ри- -...-5(6) - (фурнл - 3 - сульфоккл), 5(6) (ф}рил- 2 - тно)-, т.пл. (разл.), и 5(6) - (фуркл - 2 -сульфо {Ш)-, т.п.:. 224°С (раз.п.); 5(6) - (.S -фенилизоксаэолкл - 3 - к 5(6) - (3 -фенилизоксазол - л - 3 - сулЦ-щан.у-; 5(6) - (изотназолил - 2 - тио) - и 5 (6) - кэотназолкя - 2 -сульфиннл)-; 5(5) - (КЗ,-4 - пга,Ш1й сгп;л - 2 - Г-.-Р)-и 5(6) - (1,3,4 - тналназош;л - 2 - гу.;ьф ши;-;

-карбметоксиаминобензим 1Дй: ол сое , чао.

При мер 15. Аналоп-пко i i::--;pv .л I - 2 - КИГрО Ь.р- ..;ЗОЛ и 3 -тиош-1анато1;1;рр-9ла палуч:::, / ; .;:рролнл - 3тис) - и 5(Г) . ;;. . J ЧЛофинил) - 2:сар5.;дтокс т: Л;j-k-..if -)Л.

Ф о р bi у л а н 3 о б р t т е и ti я

1. Способ nonjHetffiH беи-зимгшазол - 2 b-iSToa общей форм/лы

43Н

, . f I C -S-COO

45

где R - С. - С -- з;1кил; R

5-6-членное гетероцккя Г еское кольгю, содержащее -4гетероатома, M-0,S luiH SO., причем R М находнтся в попожетги 5 (6), о т л к ч а ю ш ь; и с я гем,

что 1,2 - дка.В1Но - 4(5) - RМ - згмеи1еимый

бензол подвергают езаимсаейств ио с КЗ - Sue .(алкокг -:карбоннл) - S - а.ики.г1:- Зотиомочевк оЯ в

во.ано-спиртовой среде i nojniieiiHbni COCJTSCTCTEJTOишн 5 (ft) - 1 аме;11енньш гло 2 - карбалкокскаьйтсу бензимндазол оГ;плбать ва1от (алк -:слотой в среде ньчрттього растворителя в ншервале температур от ко кочнтнок температурь и вьшеляют целевой продукт,

2. Спсчоб по п. I, о т л и ч а ю ш я и t я тем. 11 взаимодействие 1,2 - диам1шо - 4(5) - НМ замевднного бензола с 1,3 - бис (алкоксикарбонил) S алкилизотиомочевиной проводят в вод12ном растворе метанола или этанола при рН4-6и использовании 1-2 моль изогиомочевинь- на 1 моль диаминосоединения.