Изобретение относится к улучшенному способу получения оптических изомеров Р - замещен н ых-ot-а циламидо пропионовых кислот общей формулы :П-слг-сн-ооон №1-СОШ5 где R - фенил, З-метокси-4-ацетоксифенил или N-ацетилиндолил. L - антипод таких фенилаланинов особенно желателен. Например, 3-(3,4 -диоксифенил)-Ь-аланин (L-DOPA) оказывается полезным при лечении симпто МОЕ болезни Паркинсона. Подобно используют Jj-Фенилаланин в качестве промежуточного продукта при получении сложных эфиров алкила L-аспаргил -L-фенилаланина, которые являются синтетическими сладкими веществами. Известен способ получения рптиче ких изомеров 1 путем ассиметричес кого гидрирования водородом производных акриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при 25-50 с и давлении до 2 атм. Однако по этому способу выход целевого продукта и .оптические чистоты их не высоки. Цель изобретения - повышение выхода продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения f5 -замещенных-о -ациламидопропионовьккислот общей формулы Б-СНг-СН-СООН ТШ -СОСНз где R фенил, З-метокси-4-ацетоксифенил или N-ацетилиндолил, путем гидрирования водородом соответствующей р -замещенной-ot-ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при 25-5б°С и давлении до 2 атм, заключающийся в том, что гидрирование проводят при давлении 2,8-27 атм в присутствии родиевого катализатора, содержащего бисфосфиновый лиганд общей формулы где R tl - метоксифенил, п - хлорфенил, п - диметиламинофенил, циклогексил, эТил или фенил.
Отличительньами признаками способа является проведение реакции гидрирования при давлении 2,8-27 атм в присутствии родиевого катализатора содержащего бисфосфиновый лиганд..
Технология способа состоит в следующем, в реактор помещают р-замещенную- 1-ациламидоакриловую кислоту, родиевый катализатор, содержащий бисфосфиновый лиганд и при 2550 с проводят гидрирование водородом при давлении 2,8-27 атм.
Гидрирование обычно осуществляют в растворителях, таких как метанол или иэопропанол. Концентрация катализатора обычно составляет 0,001- 5 вес,% металла, в расчете на гидрируемую кислоту. Гидрирование можно проводить в присутствии основания, такого как едкий натр.
В примерах определяется процентная оптическая чистота, причем оптическая активность, выраженная в качестве специфических вращений, измеряется в том же растворителе: Наблюдаемая оптическая активность
Оптичес-смеси
кая чис- Оптическая актив- J-f тота,% ность чистого оптического изомера
Пример 1. получают раствор из 0,013 г бис-(циклооктадиен-1,5)-дихлордиродия iRh(COD) и 0,024 г 1,2-бис-(о-анизилфенилфосфино)-этана, в 5 мл метанола, перемешиванием в течение 15. мин при 25°С. В отсутствии воздуха добавляют 0,5 мл раствора к шламу из 1,00 г сХ.-ацетамидокоричневой кислоты в 25 мл 88%-ного изопропанола при . На полученную массу подаю давление 3,5 атм (абсолютное давление) водорода. Реакция гидрирования заканчивается в течение 0,7 ч. Анализ реакционной смеси показывает, чт достигнута оптическая чистота в 92,8% L-изомера.
Пример 2. Продувают раствор из 100,0 г оС -ацетамидокоричнев.ой кислоты в 100 мл метанола, 81,5 лл воды и 37,0 г 50%-ного едкого натра с целью удаления кислорода. Затем при и под давлелением 2,87 атм водорода впрыскивают каталитический раствор, состоящий из 0,0368 г циклооктадиен-1,,2-бис-(0-анизилфенилфосфино)-этана - родиевого тетрафторбората в 2 мл метанола через перегородку. Гидрирование заканчивают после 9 ч в результате достигают оптическую чистоту 95-96%. Выделяют продукт из его натриевой соли добавлением 45,7 г 37%-ного НСК. Получают 94,0 г Ы-ацетил-Ь-фенилаланина; oL + +47,1 (с 1 в 95%-ном этаноле).
Пример 3. Осуществляют другие реакции гидрирования при применении подобных к способам по приMepciM 1 и 2 процедур. Все гидрирования проведены с 0,05%-ными родиевыми концентрациями, в пересчете на вес гидрируемого олефина. Полученные 5 результаты представлены в таблице.
Пример 4. 0,0181 г 1,2-бис-(о-анизилэтилфосфино)-этана и 0,0139 г родий-(циклоокТадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 5 мл
0 C:%0f Гидрируют и 1 г с -ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СНаОН 8,96 мл NaOH, 3,5 мл и 0,55 мл вышеуказанного раствора катсипизатора при давлении 3,15 атм Н2 при 50с.
. Гидрирование завершают через 1/2 ч. Полученная оптическая чистота 59% (0,785 г Н-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,250 г Ы-ацетил-О-фенилаланина).
Пример 5. 0,0099 г 1,2-бис-(0-анизилциклогексилфэсфино)-эта0 на и 0,0065 г родий-(циклооктадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН,ОН.
Гидрируют 1 г ot-ацетамидокоричной кислоты, 20 мл и О,5 мл
5 указанного раствора катализатора при давлении 2,8 атм И т. при . Гидрирование завершено через 1 ч. Полученная оптическая чистота (0,809 г N-ацетил-L-фенилаланина и
Q 0,191 Ы-ацетил-О-фенилаланина).
пример 6. 0,0109 г 1,2бис- о-анизил-(п-метоксифенил)-фосфино -этана; 0,0065 г родий-(циклооктадиен-1 , 5) -ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН,ОН.
1). Гидрируют I г оС-ацетамидоко-ричной кислоты, 20 мл и 0,5 мл указанного раствора катализат а при давлении 2,8 атм Hg, при 2 5° С.
0 Гидрирование завершено через 3ч.
с оптической чистотой 85,7% (0,9285 г К-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,0715 Ы-ацетил-О-фенилаланина).
5 2) Гидрируют 1 г od-ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СН,ОН 8,84 мл NaOH, 3,36 мл и 0,5 мл указанного раствора катализатора при давлении 3,5 атм 25°С.
0 Полученная оптическая чистота 92,8% (0,964 г ы-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,036 г N-aцeтил-D-фeнилaлaнинa).
Пример 7. 0,0114 г 1,25 -бис р--анизил- (м-хлорфенил) -фосфино -этана и 0,0067 г родий-(циклооктадиен-1 ,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СНдОН.
1) Гидрируют 1га -ацетамидокоричной кислоты, 25 мл и 0,46 мл 0 указанного раствора катализатора при давлении 3,15 атм Н2. при 50°с. Полученная оптическая чистота 96,7% (0,9835 г М-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,0165 г Ы-ацетил-О-фенилала5 Нина) .
2) Гидрируют 1 г / -ацетамидокоричной кислоты, 8,9 мл NaOH,12,5 мл , 3 мл и 0,45 мл указанного раствора катализатора при давлении 3,15 атм Н2 при . Гидрирование завершено через 1,3 ч и полученная оптическая чистота 94,8%
(0,974 г Ы-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,026 г Ы-ацетил-О-фенилаланИна) . П р и мер 8. 0,0116 г 1,2-бис- о-аниэил-(п-диметиламинофенил)-фосфино -этана 0,0066 г роди{ -(циклооктадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл иэопропанола.
Гидрируют 1 г -ацётамидокоричной кислоты, 25 мл изопропансхпа и 0,5 мл вышеуказанного раствора катализатора при давлении водорода 3,15 атм при . Гидрирование завершено через 1/2 ч и полученная оптическая чистота 71,6% (0,858 г К-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,142 г К-ацетил-В-фенилаланина).
Метанол 50 Ацетат-3-метокси-4-окси-е -ацетамидокоричной кислоты (а) Метанол 50 Ацетат-3-метокси-4-окси-с -ацетамидокоричной кислоты (с) Метанол Ацетат-3-метокси-4-окси-с6-ацетамидокоричной кислоты (в) 88% 2- 50 Ацетат-3-мeтoкcи-4-oкcи-o --aцeтaми-пропадокоричной кислоты (в) 88% 2с{.-Ай;етамидокоричная кислота (в) -пропанол88% 2оЬ-Ацетамидокоричная кислота (в) -пропа; НОЛ 88% 2(.-Адетамидо-пропакоричная кислота (в) 50% ме- 25 oL-Ацетамидокоричтанол (с) ная кислота (в) 50% мета- 50 ci.-Ацет амидо корич НОЛ (с) ная кислота(Б) с/,-Ацетамидокорич50% мета- 50 НОЛ (с) ная кислота (в)
- D ацет ил амидоакриловая кислота (в) П
Формула изобретения
Способ получения оптических изомеров ft -замаденных -ациламидопропионовых кислот общей формулы
-R CHa-CH-CooH
да-COCHs
где R - фенил, З-метокси-4-ацетоксифенил или N-ацетилиндолил,
путем гидрирования водородом соответствующей Р -замещенной-ci--ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при 25-50 0 и давлении, отличающийся тем, что, с целью
Продолжение табл.
повышения оптической чистоты, гидрирование проводят в присутствии родиевого катализатора, содержащего бисфосфиновой лиганд общей формулы
ОСИ,
ООН.
ГР-СН„-СН2-РI 1
R -R где R - п-метоксифенил, п-диметиламинофенил, м-хлорфенил,циклогексил, этил или фенил и давлении 2,8-27 атм.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
