СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ Советский патент 1973 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/36 

1

Предлагается способ получения новых производных цефалоспорановой кислоты, которые по ряду показателей превышают биологическую активность известных аналогичных соединений.

В литературе широко известна реакция ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты известным ацилируюшим агентом, таким как N-блокированный фенил- или тиенилглицин.

Предлагаемый, основанный на известной ргакции способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулы

RHCOQHN

N x -CHjSCHj Но СО ОН

где R - фенил, тиенил или фенил, замещенный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкилом или алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитро- или цианогруппой, заключается в том, что З-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацчлирующим агентом, выбранным из группы N-блокированного фенил- или тиенилглицина или N-блскированного соответствующего замешенного фенилглицина, или их галоидаигидрида или ангидрида. У полученных таким образом соединений удаляют известными приемами аминозащитную и эфирную группы, если таковые имеются.

Наиболее предпочтительными N-блокирующими группами являются грег-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная. Удаление N-блокирующей группы обычно проводят кислотным

гидролизом, например путем обработки п-толуолсульфокислотой, или расщеплением, например восстановительным расщеплением. Эфирную группу лучше удалять кислотным гидролизом. Ацилирование можно вести как в

среде растворителя, например тетрагидрофурана, так и без него. Продукты выделяют известным способом.

Наиболее предпочтительный вариант Осуществлепия предлагаемого способа заключается в смешении Ы-(гре7-бутоксикарбонил) фенилглицина, изобутилхлорформиата и 3-метилтиометил-7-амино-ДЗ-цефалоспорановой-4 кислоты в тетрагидрофуране с небольшим количеством триэтиламина, в выпаривании тетрагидрофурана, растворении оставшейся смеси в воде, экстракции водного раствора этилааетатом, отделении, промывании и сушке этилацетатного слоя, выпаривании этилацетата, растворении образовавшегося смолообразного ojтатка в диэтиловом эфире, прибавлении петролейного эфира к раствору для осаждения З-метилтиометил-7 - (N-трег-бутоксикарбоксиамидо-а-фен,ил) ацетамидо-А -цефем-4-карбоновой кислоты и удалении N-блокирующей группы.

Пример 1. Раствор 160 лг Ы-(г/ ег-бутоксикарбонил)фенилглицина в 25 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С и к нему прибавляют 65 мг триэтиламина и 87 мг изобутилхлорформиата. К холодному раствору приливают раствор 150 мг З-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,08 мл триэтиламина в 5 жл воды и 2 жл тетрагидрофурана. Эту смесь перемешивают в течение 3 час, давая ей нагреться до комнатной температуры, после чего тетрагидрофуран удаляют во вращающемся выпарном аппарате. Остающуюся смесь раство:ряют в воде, покрывают слоем этил ацетата, охлалсдают в ледяной бане и величину рН устанавливают около 2,0 6н. соляной кислотой.

Слой этилацетата удаляют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают для получения смолообразного остатка. Зтот остаток растворяют в диэтиловом эфире и нефтяную фракцию, кипящую ори 60-68°С, прибавляют для осаждения 167,3 мг З-метилтиометил-7-(а-грег - бутоксикарбоксамидо-а-фенил)ацетамидоцефалоспорановой кислоты.

Этот N-блокированный продукт растворяют в 3 мл холодной трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 5 мин раствор выпаривают и остаток растворяют в 5 мл воды и 5 мл метилизобутилкетона. После установления величины рН около 4,5 при помощи трибутиламина водный слой отделяют и концентрируют примерно до 0,5 мл. Этот раствор разбавляют примерно 15 мл ацетонитрила и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Твердый продукт собирают, промываюг ацетонитрилом, сушат в вакууме и получают 64,6 мг З-метилтиометил-7-(а-амино-а-фенил) ацетамидоцефалоспорановой кислоты, илй 3-метилтиометил - 7-(а-амино-а-фенил)-ацетамидо-А -цефем-4-карбоновой кислоты.

Способом, описанным в примере 8, с использованием тиенилглицина или соответствующим образом замещенного фенилглицина получают следующие соединения: З-метилтиометил-7- аамино-а- (и-хлорфенил) - ацетамидо -А -цефем4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7- аамино-а-(л-метоксифенил) - адетамидо -А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино-а-(о-бутилфенил) - ацетамидо -А -цесрем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амИно-а- (ге-нитрофенил) - ацетамидо -А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино - а-(лг-оксифенил)ацетамидо-А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино - а-(п-цианофенил) ацетамидо -А цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7(сс-амино-а-тиенилацетамидо) - А -цефем-4-карбоновую кислоту.

Пример 2. Исходное соединение, используемое в примере 1, получают следующим образом. Суспензию 0,353 г З-метил-7-феноксиацетамидоцефалоспорановой-4-кислоты (приготовленной, как описано в патенте СШу № 3275627) в 40 мл бензола охлаждают в ледяной бане и перемешивают .после прибавления 0,256 г, оксалилхлорида и 1 капли диметилформамида при температуре около 5°С в

течение 45 мин, растворитель удаляют при пониженном давлении для получения желаемого хлорангидрида исходной цефалоспорановой кислоты. Пример 3. Раствор 1,75 г хлорангидрада

кислоты из примера 1 в 70 мл хлористого метилена прибавляют по каплям к перемещиваемому раствору 0,75 г триэтиламина и 4,0 г З-метил-1-бутен-З-ола в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при температуре

около 0°С. После завершения прибавления (около 90 мин) органический раствор последовательно промывают водой и 3%-ной соляной кислотой и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 5%-ным

раствором бикарбоната натрия и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении для получения 0,51 г 2-(2-метил-3-бутенил) - 3-метил-7-феноксиацетамидо-А2-цефем-4карбоксилата. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса. Промывание нейтральной и основной жидкостью дает смесь и А -кислот. Пример 4. Раствор 4,16 г эфира из примера 2 в 1 л четыреххлористого углерода перемешивают и через него барботируют азот в течение 20 мин, после этого к нему прибавляют 2,67 г N-бромсукцинимида и 50жг азо-бисизобутиронитрила. Раствор перемешивают и

нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до отрицательной пробы по крахмально-йодидной бумажке (примерно 4,5 час). Раствор охлаждают в течение ночи в холодильнике, избыток М-бромсукцинимида

удаляют фильтрование.м через хлопчатобумажный тампон и четыреххлористый углерод выпаривают для получения 2-(2-метил-3-бутенил)-3-бромметил-7 - феноксиацетамидо-А -цефем-4-карбоксилата, который используют для

последующих реакций.

Пример 5. Раствор примерно 4 ммоль 3-бромметильного продукта из примера 3 в 25 г метилмеркаптана перемешивают в склянке, выдерживающей повышенное давление,

при 25°С в течение 1 час. Избытку метилмеркаптана даюТ улетучиться и остаток растворяют в хлористом метилене. Хлористый метилен промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом

натрия и выпаривают досуха для получения 1,4 г сырого продукта. Сырой продукт хроматографируют на 100 г силикагеля, содержащего 15% воды, с использованием 6-8%-ного раствора этилацетата в бензоле в качестве

растворителя. Этим способом получают 100 мг

чистого 2- (2-метил-З-бутенил) - 3 - метилтиометил-7-феноксиацетамидо-А2-цефем-4- карбоксилата. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса.

Пример 6. Продукт А из примера 4 растворяют в 8 мл изопропанола, прибавляют 2 мл триэтиламина и смесь перемешивают прч 25°С в течение 1 час. Растворители удаляют при пониженном давлении. Спектр ядерного магнитного резонанса подтверждает, что произошла изомеризация в соединение А.

Пример 7. Смесь 750 мг 2- (2-метил-З-бутен-ил) -3-метилтиометил - 7-феноксиацетамидоА -цефем-4-карбоксилата из примера 5, 580 мг пятихлористого фосфора и 221 мг пиридина в 75 мл безводного бензола перемешивают npri 550°С. После 3 час реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в 100 мл метанола -и раствор выдерживают в холодильнике в течение ночи. Метанол выпаривают и остаток растворяют в замороженной смеси 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл цитратного буферного раствора с величиной рН, равной 4,5. Спустя 35 мин тетрагидрофуран выпаривают. Вод.ный раствор покрывают слоем этилацетата л величину рН устанавливают около 7,0 прибавлением раствора двухосновного ортофосфата натрия. Раствор в этилацетате промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают этилацетат. Сырой 2- (2-метил-З-бутенил) -З-метилтиометил-7амино-А -цефем-4-карбоксилат растворяют в 20 мл этилацетата и прибавляют раствор «-толуолсульфокислоты в этилацетате до тех пор, пока полученный раствор не станет давать кислую реакцию по рН-бумажке. После охлаждения в течение 30 мин в ледяной бане кристаллические осадки собирают, промывают этилацетатом и сушат в вакуум-печи при комнатной температуре для получения 370 мг 2- (2-метил-З-бутенил) -З-метилтиометил-7-ам-ино-А -цефем-4-карбоксилата в виде соли с «-толуолсульфокислотой. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса и элементарным анализом.

Пример 8. Раствор 412,7 мг продукта из примера 5 в 5 мл муравьиной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и маслянисты- : остаток растворяют в смеси 10 мл этилацетата и 6 мл воды. При охлаждении велич;;ну рН этой смеси устанавливают около 8,5 разбавленным раствором аммнака. Водный слой отделяют и величину рН устанавливают около 3,8 при помощи 6н. соляной кислоты. После охлаждения в течение 2 час выделившийся белый кристаллический осадок собирают и сушат в вакуум-печи при 35°С для получения 166,3 мг 3-метилтиометил7-амино - А - цефем - 4 - карбоновой кислоты. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса и элемегтариым анализом.

Найдено, %: С 41,70; Н 4,90; N 10,52.

CjHi2N203S2.

Вычислено, %: С 41,54; Н 4,65; N 10,77.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных цефало20 спорановой кислоты общей формулы

RHCOtHNШ7 ,SCH5

25 СООН

где R - фенил, тиенил или фенил, замеще} ный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкилом или алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитро- или ц 1аногруппой, отличающийся тем, что З-метилтиометил-7амипоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацилирующим агентом, выбранным из группы N-блокированного фенил- или тиенилглицина, N-блокированного соответствующего замещенного фенилглпцииа, или их галоидангидрида или ангидрида, с последующим снятием защитных групп, если они имеются, и выделением продуктов известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя, например

тетрагидрофурана.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что снятие аминозащиты проводят кислотным гидролизом или восстановительным расщеплением.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что удаление эфирно группы проводят кислотным гидролизом.