Способ получения сульфоксидов пенициллина Советский патент 1974 года по МПК C07D99/16 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛИНА

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфоксидов пенициллина, которые являются полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.

Известен способ получения сульфоксидов пенициллина окислением соответствующего пенициллина, например перйодатом натрия, с последующим выделением продуктов известным способом.

Однако выход, например, сульфоксида 6аминопенициллановой кислоты в известно.м способе достигает лишь 8%.

С целью повышения выхода целевых продуктов предлагается способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы

Р-(0)п-С -CO-NH - , Y

в которой X - атом водорода, метил, этил;

Y - атом водорода, метил, оксигруппа, ЫНз+- или защищенная аминогруппа;

Р - алкил Ci-Cs, фенил, замещенный фенил общей формулы

V

/

15

Способ заключается в том, что пенициллин общей формулы

S

СНз

СП 5 (Ш

N

оосш,

где R-К.2 имеют указанные значения,

подвергают окислению озоном в среде растворителя при температуре от -10 до 35°С.

Продукты выделяют известным способом.

Выход целавых продуктов, например сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты, достигает 90%. Продукты получены в чистом виде, без побочных продуктов, образуемых в результате избыточного окисления, например сульфонов.

Не подверлсенпая окислению, образующая эфир группа - группа, образующая эфир, обычно используемая в качестве защитной группы карбоновой кислоты, являющаяся не реакционноспособной по отношению к озону в описанных условиях. Примерами таких групп являются бензильная, бепзгидрильная, я - нитробензильная, 2,2,2 - трихлорэтильная, г/7ет-бутильная, метильная и т. п.

Защищенная аминогруппа - замещенная аминогруппа, в которой группа заместителя представляет собой обычно используемую для защиты основной аминогруппы группу, например, образующую с защищенной аминогруппой уретаны. Примерами таких групп являются бензилоксикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная, ft-метоксибензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, трет - амилоксикарбонпльпая, 2- (п - дифенил)изопропплокспкарбовильная, адамантилоксикарбонильная и т. п. группы. Такими же группами, защищающими аминогруппы, являются ацетильная, хлорацетильная, бензоильная и т. д.

Алкильная группа Ci-€5 - это алифатические углеводородные радикалы, имеющие прямую или разветвленную цепь (например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изабугильный, н-амильный, 8го/7-амильный и т. п.).

Алкил GI-€4 - метил, этил, я-пропил, нбуТИЛ, ИЗОбуТИЛ и т. п. группы. АЛКОКСИЛ Ci-

Сгметоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, егор-бутоксил и т. п. группы. Атом галоида - это атом фтора, хлора или брома.

Алканоилоксиметильная группа Сд-Cs- это ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, н-бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, н-ъалерилоксиметильная и т. д.

Примерами представителей группы Rj, когда в приведеппой формуле I Ri представляет собой ациламидогруппу, являются ацетамиДО-, пропионамидо-, бутириламидо-, фенилацетамидо-, феноксиацетамидо-, 2,6-диметоксифенилацетамидо-, сс-метилфеиокспацетамиДО-, сб,а-диметилфеноксиацетамидо-, 4-нитрофенилацетамидо-, 3,4-дихлорфенилацетамидо-, 3-оксифенилацетамидо, 4-этилфенил ацетамидо-, 4-г/7ег-бутилоксикарбамидофенил ацетамидо-, а-(бензилоксикарбамидо)- фенилацетамиДО-, 4-метоксифенилацетамидо-, а-оксифенилацетамидо-, 4-хлорфеноксиацетамидо-, 2-бромфеноксиацетамидо-, 4-изопропоксифенилацетамидо - а - этил-а - метилфеноксиацетамидо-, 3,4-диметилфеноксиацетамидо-, 4-фторфенилацетамидо- и другие ациламидогруппы.

Процесс осуществляют следующим образом.

Подходящую пенициллановую кислоту или ее эфир растворяют или суспендируют в инертпом растворителе или в смеси растворителей и затем через раствор или суспензию пропускают озон при температуре от -10 до +ЗУС, предпочтительно от -5 до . Озон генерируется под действием электрического разряда в потоке кислорода известными методами. Сульфоксид пенициллина обычно выделяют из реакционной смеси выпаривание.м органического растворителя или лиофильной сушкой, проводимой в том случае, когда в качестве инертного растворителя используется вода. Приготовленные таким способом сульфоксиды пенициллина могут быть очищены перекристаллизацией или адсорбционной хроматографией на подходящем адсорбенте, таком, как силикагель.

Охлаждение до желательной температуры осуществляется путем помещения реакционного сосуда в подходящий хладагент, например смесь воды со льдом или смесь льда с солью. Ппертными растворителями считаются такие растворители, которые не реакционноспособиы по отнощению к озону и исходному материалу. Представителями инертных растворителей являются вода, вода в сочетании с кетопами и спиртами низкого молекулярного веса, такими, как ацетон, метанол и этанол, хлорированные углеводороды, как хлористый метилен, дихлорэтан и хлороформ, и сложные эфи-, ры - этилацетат и изопропилацетат. Рекомендуемым инертным растворителем является смесь ацетона с водой в соотнощении 1 : 1. Инертным растворителем или смесью инертных растворителей является такой растворитель или такая смесь, в которой пенициллановая кислота или ее эфир являются, по край ней мере, частично растворимыми в указанном интервале температур.

Газообразный озон может быть получен в генераторе озона, относящемся к типу, обычно применяемому при химическом синтезе озона под воздействием электрического разряда в кислороде. Озон генерируется в потоке кислорода, который после этого подается непосредственно в реакционный сосуд. Процент получаемого при этом озона является переменной величиной и зависит как от скорости пропускания кислорода, так и от интенсивности выбранного электрического разряда. Процент озона, генерированного при данной скорости потока кислорода, может быть определен йодометрическим методом путем титрования тиосульфатом натрия йода, выделившегося нз стандартного раствора йодистого калия под действием озона, поступающего из генератора. При этом легко может быть вычислено количестно озона, проходящего через реакционный сосуд за данный промежуток времени. При приготовлении сульфоксидов пенициллина данным способом озон может употребляться в избытке без дополнительного окисления. Следователько, количество озона не имеет критического значения при условии, что достаточное количество озона поступает в реакционную смесь для осуществления полного окисления пелициллнка до сульфоксида пенициллина. Как правило, через охлаждаемую реакционную смесь пропускают избыточное количество озона для обеспечения полного протекания реакции. Время, требующееся для полного окисления, зависит от процента озона, генерируемого в потоке кислорода. Целевые сульфоксиды пенициллина выделяют из реакционной смеси и очищают выпариванием растворителя, применявшегося при реакции, и кристаллизацией твердых полученных продуктов. Предлагаемый способ позволяет получать в основном чистые сульфоксиды пенициллнна, причем устраняется необходимость в тонкой очистке, требующейся при других способах окисления, при которых образуются неполностью окисленные или сверхокисленные примеси, присутству ощие в продуктовой реакционной смеси. Возможно образование двух изомерных сульфоксидов пенициллина, описываемых еледующими формулами в которых R - атом водорода или труппа, образующая эфир. При окислении озоном соединения формулы I, в которой RI - ациламидогруппа или NH3+, образуется смесь изомерных сульфоксидов 6-ациламидопенициллановой кнслоты или сульфоксидов 6-аминоненициллановой кислоты. Так, 6-феноксиацетамидопенициллановая кислота образует а- и р-сульфоксиды в соотношении, составляющем примерно 1:1. В том случае, когда Ri в формуле I представляет собой фталимидотруппу, окисление при помощи озона приводит к ооразозаккю а-сульфоксида 6-фталимидопенициллановой кислоты. Количество каждого изомерного сульфоксида пенициллина, присутствующего в выделенном продукте, может быть определено на основании спектра ЯМР полученного продукта. Пример 1. Суспензию из 2,16 г 6-аминопеннциллановой кислоты в 200 мл воды охлаждают в ледяной бане и через холодную суспензию в течение 3 час пропускают поток кислорода, содержащего озон. Озон генерирует в аппарате для озонирования со скоростью 3.4г/час. Полное растворение достигается после пропускания газа в течение примерно 2.5час. Бесцветный раствор подвергают лиофильной сушке для получения 2,26 г сульфокснда 6-аминопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта. Пример 2. Раствор 3,5 г 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты в 50 мл ацетона и 50 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до 0°С и раствор озонируют при перемешивании в течение 2,5 час. В течение этого времени через холодный раствор пропускают большой избыток озона. После этого реакционный раствор выпаривают в вакууме при 45°С для удаления ацетона. Твердый белый осадок, образующийся во время удаления ацетона, отфильтровывают и сушат в вакууме при 30°С в течение 24 час для получения 1,8 г р-сульфоксида 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты. Водный фильтрат подвергают лиофильной сушке для получения светло-желтого твердого продукта, который после сушки при 30°С в течение 24 час дает 1,8 г а-сульфоксида 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты. Пример 3. Раствор 186 мг 6-фталимидопенициллановой кислоты в 50 мл воды и 5 мл ацетона охлаждают в смеси льда с солью до . Затем охлажденный раствор обрабатывают избытком озона в течение примерно 1 час. Ацетон удаляют из реакционной смеси испарением, и мутный водный остаток подвергают лиофильной сущке для получения 195 мг а-сульфоксида 6-фталимидоненициллановой кислоты в виде белых кристаллов. Пример 4. Раствор 1 г 6-(2,2-диметил-2феноксиацетамидо)-пенициллановон кислоты в 50 мл ацетона и 60 мл воды охлаждают до -5°С в смеси льда с солью. Холодный раствор озонируют в течение 1 час 15 мин. Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке для получения 1,04 г твердого бесцветного остатка. На основании спектра ЯМР сделан вывод, что остаток представляет собой смесь р- и асульфоксидов в соотношении 1,4 : 1. Спектр поглощения продукта в ИК-области в виде измельченной фракции с минеральным маслом дает следующие основные максимумы поглощения: 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 и 1020 см-. Пример 5. При озонировании 6-(2-этил2-феноксиацетамидо) -пенициллановой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают смесь из р- и а-сульфоксидов, что подтверждается спектром ЯМР высушенного реакционного продукта. Пример 6. Раствор 4 г 2,2,2-трихлорэтил2-р-ацетоксиметил-2 - а-6 - феноксиацетамидопеницилланата в 80 мл ацетона и 45 мл воды охлаждают до -10°С. Холодный раствор озонируют при перемешивании до пропускания через раствор избытка озона. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и твердый остаток хроматографируют на колонке силикагеля. Колонку элюируют способом градиентного элюирования при помощи смесей бензола с этилацетатом. Фракции элюата, содержащие один и тот же материал, по данным хроматографии, на тонком слое, объединяют и выпаривают досуха для получения 430 мг а- и р-сульфоксидов 2,2,2-трихлорэтил-2-рацетоксиметил-2-а-метил-6 - феноксиацетамидопеницилланата. Пример 7. Раствор 0,16 г метил-2-р-ацетоксиметил-2-а-метил-6 - ацетамидопеницилланата в 25 мл ацетона и 25 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до -3°С и озонируют в течение 15 мин со скоростью пропускания озона, равной 1,18 мм рт. ст./мин. Бесцветный раствор выпаривают в вакууме при 50°С для получения 0,169 г белой пены. Смесь реакционных продуктов хроматографируют на силикагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом в качестве градиентного элюата для получения 30 мг р-сульфоксида эфира и сульфоксида метил-2-р - ацетоксиметил - 2-а.метил-6-ацетамидопенициллановой кисилоты и 39 мг а-сульфоксида. Предмет изобретения Способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы

неокисляемая обгде R - атом водорода, разующая эфир группа;

где R-R2 имеют указанные значения, в среде растворителя с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью повыщения выхода целевых продуктов, в качестве окисляющего агента используют озон и процесс ведут при температуре от -10 до +35°С. RI - МНз+-группа, защищенная аминогруппа, фталимидо, ациламидотруппа общей формулыА F-tO)n-C -CO-NH- . в которой X - атом водорода, метил, этил; Y - атом водорода, метил, оксигруппа, МНз+или защищенная аминогруппа; Р - фенил, алкил Ci-€5, замещенный фенил общей формулы в которой Rs - алкил Ci-C, алкоксил С,- 4, атом галогена, оксигруппа, нитрогруппа, H3+- или защищенная аминогруппа; ,2; л 0,1, ричем, если , то Y -атом водорода, меил, а если л 0, то Y - атом водорода, оксирупна, NH3+- или защищенная аминогруппа, X - атом водорода, а R - атом водорода ли неокисляемая образующая эфир группа, огда RI не является ННз+-группой; R2 - метил, алканоилоксиметил с , кислением пенициллинов общей формулы скз К, (Нз (й