Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том что 3-метиленцефамовое соединение общей формулы II
Н -R2CONH j-fS
,
где R и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с 1-5 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 1-5 эквива- лентов трет-бутилгипохлорита. в инертном органическом растворителе при температуре от -80 до -40 С.
7-Алкокси-З-хлорметилцефе1уп 1 могут быть превращены в другие 3-{замещенный метил)-дефемовые соединения нуклеофильным замещением хлора, в частности в 3-гетероарилтиометилцефемовые соединения. 7-Алкокси-З-хлорметилцефемовые соединения формулы 1 являются также промежуточными продуктами приготовления клинически известных цефемовых антибиотиков. Так, например, бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-хлорметш1-3-цефем-4-карбоксилат может быть введен в реакцию с карбаматом кальцияс последующим удалением эфирной группы,чтобы получить известный антибиотик цефокситин.
В следующих примерах были получены спектры ядерно-магнитного резонанса на спектрометре Т-60 с использова нием в качестве стандарта тетраметилсилана. Химические сдвиги выражены в значениях сГ в частях на миллион (млн ) и константы связи (У) выражены в циклах в секунду.
Пример 1. Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат.
В раствор 2 мл 1,85 М метилата лития в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл метаиола. Смесь охлаждают до в сухой ванне, состоящей из льда и ацетона, и добавляют 0,15м трет-бутилгипохлорита. Затем добавляют раствор 0,504 г бензгидрила 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин добавляют при температуре -80®С 3 мл уксусной кислты и после этого дают смеси нагреться до 0°С. Реакционную смесь вьшаривают в вакууме досуха; полученный таким образом остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор в метиленхлориде тщательно промывают 5%-ной соляной кислотой, водой и насьщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха, чтобы ПОЛУЧИТЬ указанный продукт.
ЯМР (CDCl,,), : 3,38 (bs, 2, ), 3,46 (55,3, C.-OCHj), 3,82 (s, 2,боковая цепочка CHj), 4,34 {s, 2, C2,- CHnCl), 5,04 (s,--l, ) и 6,8-7,6 (АгН).
Пример 2. 4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-7-метокси-З-хлорМР.тил-3-цефем-4-карбоксилат.
Этот продукт готовят из 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в соответствии с процессом, описанным в примере 1.
ЯМР .(СОСЦ ); сЯ :3,52 (s, 5, C -OCHq, и. , 4,52 (m, 2, C -CHfjCO 4,61 5, 2,. боковая цепь СНц) , 5,10
(s, 1, С{,-Э), 5,37 (s, 2, эфир СН,,) и 6,9-8,2 (ArH).
Формула изобретения
Способ получения 7-метокси-З-хлорметилцефемов общей формулы
осл.
:R2C01JH -T XjA
COOBi
где R. - бензгидрил или 4-нитробензил;Rn - Феноксиметил или 2-тиенилметил, отличающийся тем, что.
с целью упрощения технологии процесса, 3-метиленцефамовое соединение общей фбрмулы
Н
I
В2 О Н-|-j x Wy CH,
(JOOBi
где R и R« имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1-5 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии i-5 эквива58457906
лентов трет.-бутилгипохлорита в инерт- 1. Патент США № 3867378, ном органическом растворителе при кл. 260-243 С, опублик, 1975 (протемпературе от -ВО до .тотип).
Источники информации,2. Патент США fr 3897424,
принятые во внимание при экспертизе кл. С, опублик. 1975.
