Способ получения производных псоралена Советский патент 1980 года по МПК C07D493/04 A61K31/37 

газовой сажи). Средний выход (на 10 опытов) 72-85%.

Полученный 5-оксипсорален пред.ставляет собой мелкие желтые кристаллы, т.пл. 275°С. Молекулярный вес 202,17.

Найдено,%: С 65,32; Н 3,24; О 31,60.

С 65,36; Н 2,99;

Вычислено,%

031,65.

Пример 2. 5-н-Деканоилоксипсорален.

В колбе Эрленмейера или плоскодонной колбе, снабженной воздушным холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой трубкой, выдерживают при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч смесь 30 мл диметилформамида (ДМФ), чистого и безводного, 1,01 г (5 ммол бергаптола молекулярного веса 202,

1г (5 ммоль, с небольшим избытком 6%) н-деканоилхлорида (свежеперегнанного) молекулярного веса 190,5 и 0,15 г (5 ммоль, с избытком 25%) гидрида натрия молекулярного веса 24 Смесь выливают на лед. Отсасывают или отфильтровывают образовавшийся осадок. Затем его высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (1:1). Выход 1,26 г (70%).

Полученный 5-н-деканоилоксипсорален представляет собой бесцветные мекие кристаллы или очень тонкие бесцветные иглы, т.пл. , HepcicTBOрим в воде, растворим в спиртах, гликолях., растительных маслах.

Найдено,%: С 70,67, 70,32; И 7,03 7,16.

Мол.вес. 356,41.

Вычислено, %: С 70,85, Н 6,80.

Тонкослойная хроматография (силикгеЛь Merck 1500 LS-254, растворители - циклогексан: абсолютный этанол, 30:5):Rf 0,80.

Пример 3. 5-(о-Ацетокси)-бензоилоксипсррален.

В колбе по примеру 2 растворяют в 10 мл чистхэго и безводного ДМФ 300 мг (1,4 ммоль, с очень небольшим избытком) бергаптола молекулярного веса 202. Затем при интенсивном перемешивании вводят 42 мг (1,4 ммопъ, с избытком 25%) гидрида натрия молекулярного веса 24. Когда раствор становится гомогенным, добавляют небольшими порциями 5 раз раствор 260 мг (1,4 ммоль, с небольшим избытком) све еперегнанного хлористого о-ацетоксибензоила в 5 мл чистого и безводного ДМФ. При каждом добавлении наблюдают бурную реакцию: окраска меняется от оранжево-желтой до светло-желтой.

После этого продолжают перемешивание еще 40 ч. Затем смесь выливгиот на расколотый лед, осадок отсасывают промывают его несколько раз холодной водой, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (1:1). Выход 330 мг (65%). Полученный 5-(о-ацетокси)-бензоилоксипсорален или аспиринат псоралена представляет собой мелкие бесцветные кристаллы,т.пл. 149-151 с, растворим (при нагревании) в этаноле.

Найдено,%: С 66,09; Н 3,43; 30,63.

О

Cjo Н,., О.,. Мол. вес 364,

Вычислено,%: С 66,00; Н 3,32;

30,77.

о

Тонкослойная хроматография (силикагель F-1500 LS-254,pacтвopитeлибeнзoл : этилацетат , 80:20): Rf 0,64.

Тест на Fe СЕ;, отрицательный .

Пример 4. 5-((Л-Теноилокси )псорален.

В колбе по примеру 2 вьщерживают при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч смесь 30 мл чистого и безводного ДМФ, 1,01 г (5 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202;О,80 г (5 ммоль, с небольшим избытком) хлористого сХ -теноила молекулярного веса 146,5 и 0,15 г (6 ммоль, с небольшим избытком) гидрида натрия молекулярного веса 24. Смесь выливают на лед, осадок отсасывают, высугьивают и кристаллизуют из горячего метанола. Выход 1,05 г ().

5-(сХ-Теноилокси )-псорален или сульфированный псорален представляет собой мелкие кристаллы желтого цвета, т.пл. 19В-С, нерастворим в воде, растворим в горячем этаноле.

Найдено,%: С 61,55, 61,55; Н 2,60, 2,63; О 25,70, 25,65; S 10,21, 10,09.

С.,й К7 Мол. вес 311,30.

Вычислено, %: С 61,79; Н 2,26, О 25,72; S 10,31.

Пример 5. Хлоргидрат 5-(р-диэтиламиноэтокси) -псорален.

В колбу Эрленмейера или плоскодонную колбу, снабженную воздушным обратным холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой трубкой, последовательно вводят «при интенсивном перемешивании с помощью магнитной мешалки 50 мл чистого и безводного ДМФ, 2,02 г (10 iмoль) бергаптола молекулярного веса 202, 0,30 г

0 (12,5 ммоль,.с избытком ,25%) гидрида натрия молекулярного веса 24, а затем прикапывают раствор 2 г (15 ммоль, с избытком 50%) хлористого -диэтиламиноэтила (в виде основания, свеже5выделенного из соответствующего хлоргидрата и перегнанного) молекулярного веса 131,5 в 10 мл безводного ДМФ.

После перемешивания в течение 50 ч при Комнатной температуре реакционную массу выливают в 10 мл холодной воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 для полного растворения хлоргидрата це.певого продукта. Затем экстраги5руют 3 раза, используя каждый раз по 30 мл бензола, для удаления органических примесей. После этого подщелачивают концен трированным аммиаком до рН 10 для выделения целевого основания/ которое экстрагируют 4 раза по 50 мл бензола. Бензольные растворы объеди няют, промывают 30 мл холодной воды Высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют (испаряют) избыток растворителя и получают кристаллы светло-желтого цвета. Их перекристаллизовывают из абсолютного этанола и обесцвечивают сажей. Полученный 5-(р-диэтиламиноэтокси псорален представляет собой мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. 7611°С. Выход 2,40 г (80%). Хлоргидрат 5-(-диэтиламиноэтокси)-псоралена. 1 г основания в виде мелких бесцветных кристаллов растворяют в 50 4л безводного диэтилового эфира. Затем добавляют небольшими порциями насыщенный газообразным хлористым водородом безводный диэтиловый эфир вплоть до максимального осаждения целевого хлоргидрата. Далее быстро отсасывают и промывают безводным эфиром. Выход хлоргидрата количественный (по отношению к основанию). Хлоргидрат 5-(-диэтиламиноэтокси)-псоралена представляет собой мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. растворим в воде, горячем этаноле. Найдено, % г С 59,71, Н 6,11/ N 3,88; О 19,30; СЕ 10,87. Н,д N04- нее. Мол.вес 337,5. Вычислено,%: С 60,59; Н 5,68; N 4,16; 18,99; се 10,52. Тонкослойная хроматография (сили кагель Merck fl500 LS 254, растворители - бензол:этилацетат:эта.НОЛ:аммиак, 21:6:4:0,5):Rf 0,31. Тест на FeCEj отрицательный. Пример 6. 5-((0,0-Диэтилфосфоно) -окси}-псорален. В колбе по примеру 5 перемешиваю интенсивно в течение 8 ч при комнат ной температуре 500 мг (2,5 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202, 20 мг (5 ммоль) чистого и безводног триэтиламнна молекулярного веса 101 применяемого для поглощения хлористого водорода, который, выделяется во время реакции, и 483 мг (2,8 №ло свежеперегнанного диэтилхлорфосфата молекулярного веса 172,5, растворен ного в 10 мл чистого и свежеперегна ного ДМФ. Затем удаляют избыток ДМФ и триэтиламина под высоким вакууме и предпочтительно при комнатной тем пературе. Остаток после выпаривания обраба тывают 40 мл хлорфороформа. Хлороформовый раствор промывают ледяной 230 водой, затем несколько раз 5%-HhiiM раствором бикарбоната натрия вплоть до нейтральности проьагвннх вод. Последний раз промывают безводным эфиром. Получают мелкие кристаллы розово-кремового цвета, Перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают бесцветные мелкие кристаллы. Выход 465 мг (55%). 5- ((0,0-Диэтилфосфоно) -окси)) -псорален или фосфат диэтилфурокумарнна, или фосфорилоированный псорален имеет следующие физико-химические характеристики: мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100 С, растворим в горячих спиртах. Брутто-формула CjgBq O P. Мол.вес 337,25. Элементар- Вычислено НаДдено ный анализ,%: 53,46 53,38-53,30 4,52 9,28-9,52 О33,23 Тонкослойная хрсн атография (силикагель Merck F1500 LS254, растворитель - бензол:этклсщетат:этанол, 21:6:4): Rf 0,67. Тест на FeCj отрицательный. Пример 7. ,3 ,4 ,6 -Тетрасщетил- л-0-гл1окопиранозилокси -псорален. Растворяют при интенсивном перемешивании с по кядью магнитной мешалки 606 мг (3 гФюль) бергаптола молекулярного веса 202 в 20 мл чистого и безводного даф, затем добавляют 85 мг гидрида натрия (3,2 ммоль), продолжая перемаяивание вплоть до получения прозрачного раствора.Далее к раствору добавляют 1,32 г (3,2 ммоль) ацетобромглюкозы молекулярного веса 411, растворенной в 10 мл безводного ДМФ и продолжают перемешивать еще в течение 2 ч.Реакционную массу выливают в 150 мл холодной воды. Через несколько часов наблюдают образование светло-желтого осадка. Его отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход продукта в виде мелких кристаллов желтого цвета 720 мг (45%). Брутто-формула CjcHp.Oij .Мол. вес 532,38, Найдено ВычислеЭлементарный анализ, но 55,98-55,96 4,85-4,80 39,28-39,32. Характеристика: мелкие кристаллы желтого цвета, т.пл. 126-128°С, средне растворимые в воде, растворимые в этаноле (при нагревании).

Тонкослойная хроматография: силикагель F-1500 LS-254,растворители бензол:этанол 30:10 Rf 0,73.

Тест на FeCB, отрицательный.

Формула изобретения

Способ получения производных псоралена общей формулы

0-К

где R - ,-аи,кл, незамещенный илизамещенный NR-, К -группой, где R-, и R низший алкил, теноил или

бензоил, замещенный низшим ацилом, 0-0-фосфоногруппа, дизамещенная низшим алкилом, или 2 ,3 ,4 ,6 - тетраацетил-б -глюкопиранозил ,о тличающийся тем, что 5- . -метоксипсорален подвергают деметилированию безводным хлористым пиридинием при ITO-igO C с последующим взаимодействием 5-оксипсоралена с соединением формулы

R-Ha8,

где R имеет вышеуказанные значения. На 6 - атомгалогена, в присутствии гидрида натрия и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической 1химии . Л, 1960, с. 540.