Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2-диа- миноциклобутен-3,4-диона формулы I
RI
A-(CH2)n,-Z-(CH2VNH
М-R,
О
о
где R, и R - каждый водород или низший алкил, или когда водород, R аллил, пропаргил или группа формулы
J/-CH2: или
,
N
де m
п
ZАt-vxw
О или 1;
2 или 3;
сера или кислород;
группа формулы
Ъ
: N -CH -5. или
О
«, RSг
CHi-fTJ
,или
кз 25
.-О
RsК
R, R и RS
водород- или низший алкил; метил или вместе с атомом азота образуют пирролидин-, ме тилпирролидин-, пиперидин-, 1,2,3,6-тетрагидропиридил-,
30
Пример 2. 1-амино-2-| 2- - (5-диметиламинометил-2-фурил)-ме- тилтио этиламино1циклобутен-3,4-дион.
Раствор 2-(5-диметиламйнометил- -2-фурил)метилтио этиламина (2,89 г, 13,5 ммоль) в 30 мл метанола добавляют по каплям в течение 30 мин к охгексаметиленимин-, гептаме- 35 лажденному до 5 С раствору 1,2-диме
или 3-аза бицикло 3.2. 2 но- нангруппа,
или их хлоргидратов, которые предсталяют собой Н -антагонисты гистамина, ингибирующие выделение желудочной кислоты, и могут поэтому использоваться для лечения язв пищеварительного тракта.
Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений формулы I, которые бы обладали ценными фармакологическими свойствами.
Изобретение иллюстрируется примерами .
Пример 1. 1-Амино-2- 3-(3- -пиперидинометилфенокси)пропиламино циклобутен -3,4-дион.
Раствор 3-(3-пиперидинметилфенок- си)пропиламина, полученного из хлор- гидрата (4,46 г, 13,9 ммоль), в 40 м метанола добавляют сразу к раствору 1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона
-
13751272
(1,97 г, 13,9 ммоль) в 40 мл метанола, который охлаждают до 5 С посредством бани, содержащей воду со льдом. После выдерживания, в течение 2 ч при
комнатной темпера.туре раствор охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и фильтруют, получая 4,35 г продукта.
Полученный продукт (4,20 г, 12,2 ммоль) суспендируют в 40 мл 95%-ного водного раствора этанола и добавляют к полученному раствору при перемешивании 6,11 мл (12,2 ммоль) водного раствора 2,0 н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют, получая в результате 4,33 г целевого соединения в виде его хлоргидрата. (т.пл. 254-257°С).
Вычислено, %: С 60,90; Н 6,90; N 11,06; С1 9,33.
,.
Найдено, %: С 59,73; Н 6,97;
N 11,14; С1 9,36.
Пример 2. 1-амино-2-| 2- - (5-диметиламинометил-2-фурил)-ме- тилтио этиламино1циклобутен-3,4-дион.
Раствор 2-(5-диметиламйнометил- -2-фурил)метилтио этиламина (2,89 г, 13,5 ммоль) в 30 мл метанола добавляют по каплям в течение 30 мин к ох
токсициклобутен-3,4-диона (1,92 г, 13,5 ммоль) при перемешивании. Спустя 3 ч вьщерживания реакционной смеси при комнатной температуре раствор охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч, после чего фильт- руют, получая 2,48 г целевого соединения, т.пл. 227-230 С (с разложением) .
Образцы для анализа получают в результате перекристаллизации из 95%- ного водного раствора этанола, а затем - из метанола, после чего сушат
в вакууме над в течение 18 ч, / получая целевое соединение в виде клейкого неразрыхляемого твердого вещества.
Спектр ЯМР (100 МГц) в дейтериро- ванном (d-6) диметилсульфоксиде показывает наличие примерно 0,2 моль метанола.
Вычислено, %: С 54,01; Н 6,32; N 13,31; S 10,15.
, N,0,S 0,2CH40
Найдено, %: С 53,72; Н 6,07; N 14,01; S 10,51,
Пример 3. 1-АМИНО-2-|2-(5- -диметиламинометил-2-тиенил)метил- тио этиламино| цикло6утен-3,4-дион. - Раствор 2- (5-диметиламинометил- -2-тиенил)метилтио этиламина (2,06 г, 8,94 ммоль) в 20 мл метанола добавляют сразу к охла: сденному до 5 С раствору 1,2-диметоксициклобутен-2,4-дио на (1,27 г, 8,94 ммоль) в 20 мл мета н.ола. После вьщерживания в течение 3,3 ч при комнатной температуре раствор охлаждают до 5° С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре, после чего фильтруют, получая 2,66 г продукта. В результате перекристаллизации из 95%- ного водного этанола получают целево соединение, т. пл. 240-243 С (с разложением).
Вычислено, %: С 51,67; Н 5,88; N 12,91; S 19,70.
N,02.5 2.
Найдено, %: С 51,60; Н 5,76; N 12,97; S 19,69.
Пример 4. (5-Диметил- аминометил-2-фурил)метилтио | этилами -Ji ..
но|-1-метиламиноциклобутен-3,4-дион.
Раствор 2- (5-диметиламинометил- -2-фурил)метилтио этиламина (2,89 г, 13,5 ммоль) в 30 мл метанола добавляют сразу к охлажденному до 5 С раствору 1,2-диметоксициклобутен-З,4- диена (1,92 г, 13,5 ммоль) в 50 мл метанола. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного метил- амина в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток растирают с ацетонитрилом, затем фильтруют, получая 2,9 г неочищенного продукта. Этот продукт помещают на 40 г силикагеля (230-400 меш) и хроматографируют методом пластиночной хроматографии, используя в качест ве градиентного элюента смесь метанола и ацетонитрила. Соответствующие фракции отгоняют досуха, объединяют в метанольном растворе, обрабатывают
активированным углем, фильтруют и огоняют метанол практически досуха. Твердый продукт растирают с ацетони рилом и фильтруют, получая целевое соединение, т.пл. 176-177,5°С.
Вычислено, %: С 55,71; Н 6,54; N 12,99; S 9,91. С.Н,,Н,Оз5
Найдено, %: С 55,4; Н 6,39; N 13,14; S 10,30.
Пример 5. (5-Диметил ами номе тил-2- тиенил)ме тилтио э тил- амино -1-метиламиноциклобутен-3,4- -дион.
Раствор 2- (5-диметиламинометил- -2-тиенил)метилтио этиламина (1,32 г 5,73 ммоль) в 20 мл метанола добавляют к охлажденному до 5 С раствору 1,2-диметоксициклобутен-З,4-диона (814 мг, 5,73 ммоль) в 15 мл метанол После вьщерживания раствора в течени 3,5 ч при комнатной температуре его охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного метиламина в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют, получая г продукта. После перекристаллизации из этанола получают целевое соединение, т.пл. 185- 187°С.
Вычислено, %: С 53,07; Н 6,23; N 12,38; S 18,89. C,jH,N,,0,S
Найдено, % С 53,18, Н 6,21; N 12, 25; S 18,94.
Пример 6. 1-Амино-2- 2-(5- диме тилами номе тил-4-ме тил-2-ти е нил)- метилтио этиламино -циклобутен-3,4- -дион.
Смесь 2- (5-диметиламинометил-4- -метил-2-тиенил) метилтиoJ этиламина (3,0 г, 12,3 ммоль) и 1 амино-2-ме- токсициклобутен-3,4-диона (1,56 г, 12,3 ммоль) в 50 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего фильтруют и получают 3,72 г продукта. После перекристаллизации из 95%-ного водного этанола получают 3,1 г целевого соединения.
Полученный продукт (3,1 г, 9,13 ммоль) суспендируют в 40 мл метанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании 1,52 мл водного 6,0 Н. раствора соляной кислоты, Реакционную смесь фильтруют и пере кристаллизовывают твердый продукт из
10
15
метанола, получая в результате целевое соединение в виде соли (хлоргид- рата),т.пл. 202-205°С.
Вычислено, %: -С 47,93; Н 5,90; N 11,18; S 17,06, С1 9,43.
C,,H,N,.Hei
Найдено, %: С 47,74; Н 5,79; N 11,41; S 17,21; С1 9,42.
Пример 7. 1-Амино-2- 2-(5- -пипе ридиноме тил-4-ме тил-2-тие нил)ме- тилтиоП этиламиноЯ циклобутен-3,4-дион.
Повторяют те же операции, что и в примере 6, за исключением того, что 2- (5-диметиламинометил-4-метил-2- -тиенил)метилтио1этиламин заменяют на эквимолярное количество 2- (5-пи- пе РИДиноме тил-4-ме тил-2-тиенил)ме тил- тио этиламина. Полученный продукт (3,64 г, 9,6 ммоль) суспендируют в 50 мл этанола и добавляют к полученной суспензии 4,8 мл водного и. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и перекристаллизовы- вают твердый остаток из водного эта- 25 иола,, в результате получают целевое соединение в виде соли (хлоргидрата), т.пл. 150-157 С.
Вычислено, %: С 51,97; Н 6,30; N 15,41; С1 8,52; S 10,10.
N
N
Ci«H2jN,0,
Найдено (скорректировано на 1,58% воды), %: С 5.2,05; Н 6,33; N 15,24; С1 8, 16; S 10,37.
Пример 8. 1-АМИНО-2-(3-пи- перидинометилфенокси)пропиламино цик- лобутен-3,4-дион.
Раствор 3-(3-пиперидинометилфенок- си)пропиламина, полученного из хлор- гидрата (43,37 г, 0,135 ммоль), в 250 мл метанола добавляют к суспензии 1-амино-2-метоксициклобутен-3,4- -диона (17,16 г, 0,135 ммоль) в 350мл метанола и перемешивают при комнатной температуре. По истечении 22 ч реакционную смесь фильтруют, получая при этом 38,0 г продукта.
50
Указанный продукт (38,0 г, 0,111 моль) суспендируют в 375 мл водного 95%-ного этанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании 55,3 мл водного 2,0 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют, получая при этом 40,5 г целевого соединения в виде соли (хлор- гидрата), которая идентична продукту, полученному согласно описанному в - примере 1 способу.
13751276
Указанный продукт подвергают дальнейшей очистке, растворяя его в 30%- ном водном растворе этанола и фильтруя полученный раствор через фильтр, наполненный силикагелем и активированным углем, отгоняют растворитель и перекристаллизовывают получаемьш при этом твердый продукт из водного раствора этанола, в результате получают хлоргидрат целевого соединения, т. пл. 257-259 0.
Вычислено, %: С 60,08; Н 6,90; 11,0; С1 9,33.
C,,Hj5N303-HCl
Найдено, %: С 59,82; Н 7,10; 10,87; С1 9,47.
Пример 9. 1-Амино-2- 3-(3- -диметиламинометилфенокси)пропилами- 2Q но1 циклобутен-3,4-дион.
Смесь 3-(3-диметш1аминометилфенок- си)пропиламина (1,41 г, 6,77 ммоль) и 1 -амино-2-метоксициклобутен-3,4- -диона (0,86 г 6, 77 ммоль) в 40 мл метанола перемешивают при комнатной , температуре в течение 20 ч, после чего фильтруют реакционную смесь, получая в результате 1,95 г целевого соединения.
Полученный продукт (1,95 г, 6,43 ммоль) переводят в суспензию в 35 мл этанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании 3,21 мл 2,0 н. водного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, получая в результате соль (хлоргидрат) целевого соединения, т.пл. 205-207 С.
Вычислено, %: С 56,55; Н 6,52;
12,37; С1 10,43.
C,jH,N,0,.HCl
Найдено, %: С 56,25; Н 6,56;
12,36; С1 10,37.
Пример 10. Повторяют методику, описанную в примере 9, за исключением того, что 3-(3-диметилами- нометилфенокси)пропиламин заменяют эквимольным количеством:
a)3-(3-пирролидинометилфенокси)- пропиламина;
b)(2-метилпирролидино)ме- тилфенокси пропиламина;
c)(3-мeтилпиppoлидинo)мeтил- фeнoкcи)пpoпилaминa;
d)(4-ме тилпиперидино)метил- фенокси пропиламина;
e)З-(З-морфолинометилфенокси)пропиламина ;
30
40
N
N
45
40
N
N
7П
f)3-L3-(4-оксипиперидино)метил- фенокси пропиламина;
g)(Ы-метилпиперазино)метил- фенокси пропиламина: ,
h) 3- З-(1,2,3,6-тетрагидро-1-пи- ридил)метилфенокси пропиламина;
i) 3-(3-гексаметилениминометилфе- нокси)пропиламина;
J) 3-(3-гептаметилениминометилфе- нокси)пропиламина;
k) 4-(3-пиперидинометилфенокси)бу тиламина;
1) 5-(3-пиперидинометилфенокси)- пентиламина;
m) 3-(3-октаметилениминометилфе- нокси)пропиламина;
п) 3- З-{ 3-азабицикло (3, 2. 2)нон- -3-шГ метилфенокси1 пропиламина;
0)3- З- (3-пирролино)метилфенокси пропиламина
и, соответственно, получают;
a)хлористоводородную соль 1-ами- но-2- З-(3-пирролидинометилфенокси)- пропиламино циклобутен-3,4-диона, т.пл. 192,5-195°С.
Вычнслено, %: С 59,10; Н 6,61; N 11,49; С1 9,69.
C,gH,N,0,-HCl
Найдено (с учетом 0,55% воды), %: С 58,92; Н 6,63; N 11,61; С1 9,41;
b)хлористоводородную соль 1-ами- но-2-3 3-(2-метилпирролидино)-пропил амино циклобутен-3,4-диона, т, пл. 210-212°С,
Вычислено, %: С 60,08; Н 6,90; N 11,06; С1 9,33.
,0,. НС1
Найдено, %: С 59,97; Н 6,92; N 10,88; С1 9,46.
c)хлористоводородную соль 1-ами- но-2- 3-(З-метилпирролидино)метилфе- нокси пропиламиноциклобутен-3,4-дио- на, т. пл. 184,5-187°С.
Вычислено, %: С 60,08; Н 6;90; N 11,06; С1 9,33. C,,Hi5NjO,, HCl
Найдено (с учетом 0,26% воды), %: С 60,43; Н 7,02; N 11,03; С1 9,31;
d)1-амино-2-| 3-СЗ-(4-метилпипе- РИДИИ о)ме тилфе нок о пиламино цик- лобутен-3,4-дион;
h) 1-амино-2- 3- 3-(1, 2, 3, 6-тетра гидро-1-пиридил)метилфенокси пропилами но циклобу тен-3, 4-дион, т.пл. 213 215 С (с разложением);
1)1-амино-2- 3-(3-гексаметилен- иминометилфенокси)пропиламино циклоб
0
5
0
5
О
0
-
5
278
тен-3,4-дион, хлористоводородная соль, т. пл. 200-202°С.
Вычислено, %: С 60,98; Н 7,16; N 10,67; С1 9,00.
CjoH N OyHCl
Найдено (с учетом 0,28% воды), %: С 61,25; Н 7,14; N 10,55; С1 8,61;
J) 1-амино-2- З-(3-гептаметилен- иминометилфенокси)пропиламиноЗ цикло- бутен-3,4-дион, температура плавления не определена, постепенное разложение приблизительно при 200-240°С,
Вычислено, %: С 67,90; Н 7,87; N 11 ,31 .
C,,H,,N, О,
Найдено, %: С 66,44; Н 7,74; N 11,33;
т) 1-амино-2-р-(3-октаметилен- иминометилфенокси)пропиламино цикло- бутен-3,4-дион, температура плавления не определена.
Вычислено, %: С 68,54; Н 8,11; N 10,90.
С,Н,. N,0,
Найдено, %: С 68,42; Н 8,42; N 11,10;
п) 1-амино-2-3-| 3- 3-азабицикло- (3.2.2.)нон-3-ил метилфенокси пропил- амино|циклобутен-3,4-дион, хлористоводородная соль,- т. пл. 162-164°С, Пример 11. 1-Метиламино-2- (3-пиПеридинометилфенокси про- пиламино циклобутен-3,4-дион.
Раствор 3-(3-пиперидинометилфенокси) пропиламина (из дигидрохлорида, 3,21 г, 10,0 ммоль) в 40 мл метанола прибавляют в раствор 1,2-диметокси- циклобутен-3,4-диона (1,42 г, 10,0 ммоль) в 40 мл метанола. После
о
выдерживания в течение 1 ч при 10 С- и 30 мин при комнатной температуре раствор охлаждают до 5°С и затем через него в течение 5 мин пропускают избыток безводного метиламина. Смесь перемешивают 17ч при комнатной температуре, после чего фильтруют и получают 2,77 г продукта.
В продукт (2,77 г), суспендированный в 40 мл этанола, при перемешивании прибавляют 4,07 мл (8,1 ммоль) водного 2 Н. раствора НС1 и получают хлористоводородную соль целевого соединения, т. пл. 194-198°С.
Вычислено, %: С 60,99; Н 7,16; N 10,67.
.
Найдено (с учетом 1,35% воды), %: С 60,63; Н 6,96; N 10,71.
,91375127 10
Пример 12. 2- 3- 3-Пипериди-а) 1-этиламино-2- 3-(3-пиперидинонометилфенокси(пропиламино)-1- 3-пи-метилфенокси)пропиламино циклобутенридил метиламиноциклобутен-3,4-дион.
Воспроизводят общую методику при- j ,. мера 11, за исключением того, что использованный в примере -11 метиламин заменяют на 1,08 г (10,0 ммоль) З-аминометилпиридина. Сьфой продукт помещают на силикагель (65 г, 230- ю 400 меш) и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью метанол - метиленхлорид, содержащей 1% NH40H. Соответствующие фракции объединяют, вьшаривают, твер- 5 N 10,72; дый остаток перекристаллизовьшают изd) 2-| 3- З-пиперидинометилфеноксиСпропиламино) 2-пpoпинилaминo цик- лoбyтeн-3,4-диoн, т.пл. 158-160°С.
Вычислено, %: С 69,27; Н 7,13; 20 N 11,02.
-3,4-дион;
b)1-бутиламино-2-fЗ-(3-пипepиди- нdмeтилфeнoкcи)пpoпилaминoЗциклoбy- тeн-3,4-диoн;
c)1-аллиламино-2- 3-(3-пипepиди- нoмeтилфeнoкcи) пропиламино циклобу- тен-3,4-дион, т. пл. 158-159°С.
Вычислено, %: С 68,90; Н 7,62; N 10,96.
C.iiH,,N,0,
Найдено, %: С 68,81; Н 7,70;
метанола и получают целевое соединение, т. пл. 174-178,6 С.
CJ,, N-jO,
Вычислено, %: С Н 6,96;
N 12,89.
CjyHjoN O,Найдено, %: С 69,26; Н 7,25;
Найдено (с учетом 1,35% воды)., ,%:N 10,78;
С 68,80; Н 7,03; N 12,74.е) 1-бензиламино-2- з-(3-пипepиП р и м е р 13. (3-Пипериди-25 динометилфенокси)пропиламино циклонометилфенокси)пропиламино -1-пропил- бутен-3,4-дион, хлористоводородная
аминоциклобутен-3,4-дион.
соль, т. пл. 136-140 С.
Воспроизводят общую методику примера 11, за исключением того, что использованный в этом примере метиламин заменяют на 4,0 мл (48,.7 ммоль) пропиламина. Сьфой продукт помещают на 60 г силикагеля (230-400 меш) и хроматографируют с использованием гр диентного элюирования смесью метанол - метиленхлорид. Соответствующие фракции объединяют, твердый остаток перекристаллизовывают из метанола и получают целевое соединение, т.пл. 158-160 с.
Вычислено, %: С 68,54; Н 8,11; N 10,90.
,,N,0,
Найдено, %: С 68,11; И 8,25; N 11,21.
Пример) 14. Воспроизводят общую методику примера 12, за исключением того, что вместо использованного в этом примере 3-аминометилпири дина используют следуюгдае соединения в избыточном молярном количестве:
a)этиламин;
b)н-бутиламин;
c)аллиламин;
d)пропаргиламин;
e)бензиламин;
f)6-метил-З-аминометилпиридин и получают соответственно:
метилфенокси)пропиламино циклобутен N 10,72; d) 2-| 3- З-пиперидинометилфенокси-3,4-дион;
b)1-бутиламино-2-fЗ-(3-пипepиди- нdмeтилфeнoкcи)пpoпилaминoЗциклoбy- тeн-3,4-диoн;
c)1-аллиламино-2- 3-(3-пипepиди- нoмeтилфeнoкcи) пропиламино циклобу- тен-3,4-дион, т. пл. 158-159°С.
Вычислено, %: С 68,90; Н 7,62; N 10,96.
C.iiH,,N,0,
Найдено, %: С 68,81; Н 7,70;
CJ,, N-jO,
Найдено, %:
бутен-3,4-дион, хлористоводородная
соль, т. пл. 136-140 С.
Вычислено, %: С 66,44; Н 6,86; N 8,94; С1 7,54.
СавНэ.
Найдено, %: С 65,41; Н 7.,08; N 8,83; С1 7,67.
Пример 15. 1-Амино-2- 3-(6- -пиперидиноме тил-2-пиридилокси)про- пиламинс циклобутен-3,4-дион.
А. 2-Хлор-6-пиперидинометилпири- дин.
к раствору 2-хлор-6-метилпиридина (50,0 г, 0,392 моль) в 393 мл четы- реххлористого углерода прибавляют N-бромсукцинимид ( г, 0,49 моль) и 1,0 г перекиси бензоила. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, затем охлаж дают до 10°С и фильтруют. Затем охлажденный фильтрат медленно, обрабатывают пиперидином (83,5 г, 0,98 моль) и оставляют при перемешивании и комнатной температуре на 18 ч. После удаления гидробромида пиридина фильтрованием фильтрат концентрируют приблизительно до половины объема и экстрагируют 6 Н. НС1 (65 мл) и 3 и. НС1 (40 мл). Кислотные экстракты подщелачивают с помощью 40%-ной гидроокиси натрия и продукт экстрагируют метиленхлорид ом. Растворитель выпаривают, остаток перегоняют и получают целевое соединение (выход 41%) в виде
I
1375127 пл. ЮТ-ЮЗ С/
бесцветного масла, т. /0,45 мм рт,ст.
Вычислено, %: С 62,71; Н 7,18; N 13,29; С1 16,82.5
с;, H,5ClNi
Найдено, %: С 61,71; Н 7,13; N 13,63; С1 17,20.
В. N- З-(6-Пиперидинометид-2-пи- ридилокси)пропил формамид.10
3-Аминопропанол (12,84 г, 0,171 моль) прибавляют в суспензию минерального масла с 50% гидрида натрия (7,96 г, 0,166 моль) в 180 мл сухого ДМФ и смесь .нагревают до ВО- 5 83°С. Раствор 2-хлор-6-пиперидино- метилпиридина (34,0 г, 0,161 моль), полученного на стадии А, в 180 мл сухого ДМФ добавляют после этого по
12
го элюирования смесью метанол ристый метилен, содержащей 0,5 Целевое соединение получают в желтого масла (выход 63%).
D. 1-Амино-2- 3-(6-пипериди тил-2-пиридилокси)-пропиламино бутен-3,4-дион.
Смесь 3-(6-пиперидинометилридилокси)проп1|ламина (2,5 г, 10 ммоль), полученного на стад и 1-амино-2-метоксициклобутен-диона (1,27 г, 10 ммоль) в 35 метанола перемешивают при комн темпб ратуре в течение 18 ч, фи ют и получают 2,71 г продукта.
Продукт (2,71 г, 7,87 ммоль пендируют в 35 мл абсолютизиро го этанола и при перемешивании
каплям и.по окончании прибавления тем-20 водный 6,0 н. раствор НС1
(7,87 ммоль). Смесь вьщерживаю при О С, после чего соль собир фильтрованием, перекристаллизо из водного этанола и получают стоводородную соль целевого со ния, т. пл. 255-258 С.
пературу поднимают до 125-128 С на 3 ч, а затем выдерживают смесь 17ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок соли удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают под ваку- 25 .умом. Маслянистый остаток растворяют в хлорих:том метилене, промывают во- дйй, сушат и выпаривают растворитель. Остаток снова растворяют в ацетонит- риле и экстрагируют skelly В. После 30 удаления раствори ; ля сырое масло очищают хроматографией на 270 г сили- кагеля (230-400 меш) с использованием градиентного элюирования смесью ме- .танол - хлористый метилен, выпарива- , ют и получают указанный продукт в виде желтого масла, (21,63 г, 48,4%).
С. 3-(6-Пиперидинометил-2-пиридил- окси)пропиламин.
(7,87 ммоль). Смесь вьщерживают 64 ч при О С, после чего соль собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из водного этанола и получают хлористоводородную соль целевого соединения, т. пл. 255-258 С.
Вычислено, %: С 56,77; Н 6,61; N 14,71; С1 9,31.
С,аН„Н40,-НС1
Найдено, %: С 56,71; Н 6,80; N 14,41; С1 9,98.
Пример 16. 1-АМИНО-2- 3-(6- -димeтилaминoмeтил-2-пиpидилoкcи)пpo- пилaминo циклобутен-3,4-дион.
Повторяют общую методику примера 15, за исключением того, что пиперидин, использованный на стадии А, заменяют избытком безводного диметил- амина. Продукт (2,26 г, 7,43 ммоль)
(6-Пиперидинометил-2-пиридил- Q суспендируют в 40 мл 95%-ного этанола
окси)пропилЗФормамида (19,6 г 70,7 ммоль), полученного на стадии В, прибавляют к раствору 85%-ных таблеток гидроокиси натрия (18,63 г.
и при перемешивании прибавляют водный 2,0 н. раствор НС1. После выпаривания большей части растворителя остаток растирают в изопропиловом спир12
го элюирования смесью метанол - хлористый метилен, содержащей 0,5% Целевое соединение получают в виде желтого масла (выход 63%).
D. 1-Амино-2- 3-(6-пиперидиноме- тил-2-пиридилокси)-пропиламино цикло- бутен-3,4-дион.
Смесь 3-(6-пиперидинометил2-пи- ридилокси)проп1|ламина (2,5 г, 10 ммоль), полученного на стадии С, и 1-амино-2-метоксициклобутенЗ,4- -диона (1,27 г, 10 ммоль) в 35 мл метанола перемешивают при комнатной темпб ратуре в течение 18 ч, фильтруют и получают 2,71 г продукта.
Продукт (2,71 г, 7,87 ммоль) суспендируют в 35 мл абсолютизированного этанола и при перемешивании прибав водный 6,0 н. раствор НС1
(7,87 ммоль). Смесь вьщерживают 64 ч при О С, после чего соль собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из водного этанола и получают хлористоводородную соль целевого соединения, т. пл. 255-258 С.
Вычислено, %: С 56,77; Н 6,61; N 14,71; С1 9,31.
С,аН„Н40,-НС1
Найдено, %: С 56,71; Н 6,80; N 14,41; С1 9,98.
Пример 16. 1-АМИНО-2- 3-(6- -димeтилaминoмeтил-2-пиpидилoкcи)пpo пилaминo циклобутен-3,4-дион.
Повторяют общую методику примера 15, за исключением того, что пиперидин, использованный на стадии А, заменяют избытком безводного диметил- амина. Продукт (2,26 г, 7,43 ммоль)
суспендируют в 40 мл 95%-ного этанол
и при перемешивании прибавляют водный 2,0 н. раствор НС1. После выпаривания большей части растворителя остаток растирают в изопропиловом спир
Изобретение касается получения производных 1,2-диаминоциклобутен- -3,4-дионов, в частности соединений общей ф-лы А-(снд,-г-(сн, х,1га-сн(1«лнс(о)-с(о), где R, и RjН или низший ал кил, или, когда Jl - Н, то RJ - аллил, пропаргил, бензил, пиридилметил; га О или 1; п 2 или 3; Z - сера или кислород; А - группы ф-Л 3 RitR5 cHi-f3-; о г р в снг-О- ; S )- , N где R, - Н или низший алкил; R и R,- метил или с азотом - гетероцикл: пир- РОЛИДИН-, метилпирролидин-, пиперидин- , 1,2,3,6-тетрагидропиридил-, С -Сд-метиленимин-, 3-азабицикло- - 3.2.23нонангруппа, или их хлоргид- ратов, являющихся Н2 -антагонистамн гистамина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего амина с 1.2-димeтoкcициклo- бyтeн-3,4-диoнoм и амина или продукта реакции двух последних веществ. Процесс ведут в среде метанола при температуре от 5°С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидратов. Эффективное действие новых веществ при дозе 0,023- 0,8 ммоль/кг (против 3,8 ммоль/кг для известного циметидина) при низкой токсичности. 2 табл. СО со ел ю см
0,332 моль) в 180 мл метанола и раст- д5 те, перекристаллизовывают из водного
50
вор осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток частично очищают повторным растворением в приблизительно 180 мл смеси 20%-ного метанола с хлористьм метиленом и пропусканием через слой 38 г силикагеля. Силикагель дополнительно промывают 120 мл элюента и объединенные фильтраты выпаривают до масла янтарного цвета. Окончатель- ную очистку проводят хроматографиро- ванием на 120 г силикагеля (230- 400 меш) с использованием градиентноэтанола и получают хлористоводородную соль указанного соединения, т.пл. 230-234 С (с разложением).
N
N
Вычислено, %: С 52,87; Н 6,21; 16,44; С1 40,40.
С,5Н о«40з НС1
Найдено, %: С 51,52; Н 5,98; 16,64; СГ 10,88.
Пример 17. 1-АМИНО-2- 2-(3- -пиперидинометилтиофенокси)этилами- HOJ циклобутен-2,3-дион.
А. мета-Дитиобензоилхлорид.
Смесь мета-дитиобензойной кисло- ты (20,8 г, 67,9 ммоль) и тионилхлоэтанола и получают хлористоводородную соль указанного соединения, т.пл. 230-234 С (с разложением).
0
N
N
Вычислено, %: С 52,87; Н 6,21; 16,44; С1 40,40.
С,5Н о«40з НС1
Найдено, %: С 51,52; Н 5,98; 16,64; СГ 10,88.
Пример 17. 1-АМИНО-2- 2-(3- -пиперидинометилтиофенокси)этилами- HOJ циклобутен-2,3-дион.
А. мета-Дитиобензоилхлорид.
Смесь мета-дитиобензойной кисло- ты (20,8 г, 67,9 ммоль) и тионилхло1313
рида (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют и избыток тионилхлорида удаляют под вакуумом.
B.Дитио-бис-3,3-N,N-ди(пипepиди- нo)бeнзoлкapбoкcaмид.
Сырой продукт, полученный на стадии А, растворенный в 100 мл тетра- гидрофурана, по каплям при 3 С при- бавляют в раствор, пиперидина (25,1 г, 0,29 моль) в 500 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 76 ч и выливают в 1500 мл разбавленной НС1 (около 2 нД Через 1 ч продукт экстрагируют серным эфиром и последовательно промывают водой, водным 1 н. раствором NaOH и водой. Растворитель выпаривают и получают 26,4 г указанного соедине- ния.
C.3-(Пиперидинометил)тиофенол. К суспензии литийалюмогидрида
(45,3 г, 1,19 моль) в 2200 мл серного эфира по каплям в атмосфере азота прибавляют раствор дитио-бис-3,3- -N,N-ди(пипepидинo)бeнзoлкapбoкcaми- дa (141,5 г, 0,32 моль), полученного на стадии В, в 2200 мл серного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разлагают прибавлением насьщенного раствора сульфата натрия и фильтруют. Отфильтрованный осадок перемешивают с 3000 мл воды и прибавляют раствор моногидрата лимонной кислоты (550 г, 2,62 моль) в 550 мл воды. рН раствора доводят приблизительно до 2 с помощью 12 н. НС1 и затем до рН8 с помощью концентрированной гидрооки- си аммония. Раствор исчерпывающе экстрагируют- серным эфиром и получают 120 г продукта.
Аликвоту указанного соединения пе- рекристаллизовывают из изопропилово- го спирта, т.пл. 121-123°С;
Масс-спектр: 206 (М).
Вычислено, %: С 69,56; Н 8,21; N 6,76; S 15,46.
C,H,TNS
Найдено, %: С 69,02; Н 8,03; N 6,67; S 15,06.
D.(Пипepидинoмeтил)тиo- фeнoкcиl этил фталимид.
Смесь 3-(пиперидинометил)тиофе- нола (2,07 г, 10 ммоль), пол- гченно- го на стадии С, и N-(2-бpoмэтил)фтaл- имидa (2,41 г, 9,5 ммоль) в Ю мп безводного ДМФ перемешивают при ком
5 Q
с
5
0
2714
натной температуре в течение 84 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырое масло хромато- графируют на силикагеле (100 г, 230- 400 меш), используя в качестве элюен- та смесь 2,5%-ного метанола с хлористым метиленом и с 0,2% . Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется в серном эфире. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 1,2 г бромистоводородной соли указанного соединения, т.пл. 180isTc.
Вычислено, %: С 57,26; Н 5,46; N 6,07; Вг 17,32; S 6,95.
CjjHj N OiSHBr
Найдено, %: С 56,98; Н.5,43; N 6,30; Вг 17,51; S 7,10.
E.2-(3- Пиперидинометилтиофенок- си)этиламин.
Безводный гидразин (1,79 г, 56,0 ммоль) прибавляют к суспензии бромистоводородной соли C3-(пи- пepидинoмeтил)тиoфeнoкcи этилЗфтал- имйда (5,17 г, 11,2 ммоль), полученной на стадии D, в 200 мл 95%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают и полутвердое оставшееся соединение перемешивают с несколькими порциями серного эфира. Выпариванием растворителя получают 2,8 г указанного соединения в виде желтого масла.
F.1-Амино-2- 2- (3-пиперидинометил- тиофенокси)этиламино цикло.бутен-3,4- -дион.
Сырой амин, полученный на стадии Е (1,4 г, 4,05 ммоль), в 40 мл метанола прибавляют к суспензии 1-амино- -2-метоксициклобутен-З,4-диада (0,515 г, 4,05 ммоль) в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтруют и получают 0,8136 г продукта. Вторую порцию получают из концентрированного маточного раствора и объединённые порции перекристаллизовыва- ют из метанола, получая 0,786 г (56%) целевого соединения, т. пл. 228-230°С (с разложением).
Вычислено, %; С 62,58; Н 6,71; N 12,16; S 9,28.
Ci8H,,N,OiS
Найдено, %: С 62,17; Н 6,36; N 12,59; S 9,60.
1513
.Пример 18. 1-Амино-2- 3-(3- -пиперидинометилтиофенокси)пропилами ноЗ цикл обутен-З, 4-дион.
A.(Пиперидинометил)тио- фенокси пропил (Ьталимид.
Воспроизводят общую методику стадии D примера 17, за исключением того, что вместо N-(2-бpoмэтил)фтaлими да используют эквимольное количест- во Ы-(3-бромпропил)фталимида. Обработанный с помощью хроматографии продукт перекристаллизовывают из изо- пропилового спирта и получают бромис товодородную соль указанного соеди- нения, т. Ш1. .
Вычислено, %: С 58,10; Н 5,72; N 5,89; Бг 16,81.
Найдено, %: С 57,79; Н 5,41; N 5,73; Вг 16,80.
B.З-СЗ-Пиперидинометилтиофенок- си)пропШ1амин.
К раствору бромистоводородной соли N-{3- З-(пиперидинометил)тиофе- нокси пропилДфталимида (58,0 г, 0,12 моль), полученной на стадии А, в 1650 МП 95%-ного этанола прибавляют гидразингидрат (26,9 г, 0,54 моль и реакционную смесь нагревают при в течение 4,5 ч. Смесь разбавляют 500 мл серного эфира, фильтруют, фильтрат выпаривают до сухого остатка и получают указанное соединение в виде бесцветного масла, т.пл. 154- 155°С/0,15 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 68,13; Н 9,15; N 10,59.
Найдено, %: С 67,37; Н 9,07; N 10,94.
C.1-АМИНО-2-{jЗ-(3-пипepидинoмe- тилтиoфeнoкcи)пpoпилaминoJ циклобутен- -3,4-дион.
1-Амино-2-метоксициклобутен-3,4- -дион (1,20 г, 9,5 ммоль) прибавляют в раствор сырого амина, полученного на стадии В (2,50 г, 9,5 ммоль) в 75 мл метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают и получают 2,82 г сырого продукта.
Сырое твердое соединение (2,82 г, 7,84 ммоль) суспендируют в 30 мл 95%-ного этанола и при перемешивании прибавляют 4,0 мл водного 2,0 н. раст вора НС1. Приблизительно через 15 мин прибавляют 40 мл ацетона и смесь оставляют стоять при комнатной темпера
27
16
0
5
0
5
0
5
0
туре в течение 16 ч. Осадок перекристаллизовывают из водного этанола и получают 1,64 г хлористоводородной соли целевого соединения, т.пл. 236- 237,5°С.
Вычислено, %: С 57,64; Н 6,52; N 10,61; S 8,10; С1 8,95.
С„Н„Ы,0,8 НС1
Найдено, %: С 57,72; Н 6,56; N 10,66; S 8,49; С1 8,88.
Пример 19. 1-Амино-2- 2- -(5-диметиламинометил- 3-тиенилметил- тио)этиламино циклобутен-3,4-дион.
Смесь 2-(5-диметиламинометил-3- -тиенилметилтио)этиламина (2,11 г, 8,68 ммоль) и 1-амино-2-метоксицик- лобутена-3,4-диона (1,10 г,8,68ммоль) в метаноде перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют. Сьфой продукт перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 1,30 г целевого соединения в виде бесцветного твердого соединения, т.пл. 234-236°С.
Вычислено, %: С 51,66; Н 5,88; N 12,91; S 19,71.
С,4
Найдено, Z: С 51,53; Н 5,64; N 12,62; S 19,91.
Пример -20. 1-Амино-2- 2-(5- -пипе ридиноме тил-3- тие нилме тил тио ) - этиламино циклобутен-3,4-дион.
Воспроизводят общую методику примера 19, за исключением того, что вместо 2-(5-диметйламинометил-3-тие- нилметилтио)-этиламина используют эквимольное .количество 2- 5-пипериди нометил-3-тиенилметилтио этиламина. Сырое твердое соединение перекристал- лизовывают из 2-метоксиэталона и получают целевое соединение (1,27 г), т.пл. 236-238 С.
Вычислено, %: С 55,86; Н 6,34; N 11,50; S 17,54.
CnH NjOiS
Найдено, %: С 55,59; Н 7,23; N 11,75; S t7,62.
Пример 21. 1-Амино-2- 3-(5- -диметиламинометш1-3-тиенилокси)про- пиламиноДциклобутен-3,4-дион.
Проводят взаимодействие смеси экви- мольных количеств (aминo)пpo- пoкcи -N,N-димeтил-2-тиoфeнмeтaнaми- нa и 1-амино-2-метоксициклобутен- -3,4-диона в соответствии с общей методикой по примеру 19 и получают целевое соединение.
Н -рецепторные антогонисты гиста- мина являются эффективными ингибиторами пищеварительной секреции у животных, включая человека. Клиническое исследование такого Н -рецепторного .антагониста гистамина, как цимети- дин, показало, что он является эффективным терапевтическим средством при лечении пептических язв. Двумя стан- ю дартными модельными видами животных, предназначенными для исследования про- тивосекреционной пищеварительной активности Hj-антагонистов гистамина,
щая по центру пола, через которую пропускают катетер. Таким образом, движения крысы не ограничены и она может свободно перемещаться по клетке в период отбора пробы, В остальном опыт проводится в соответствии с известным способом.
Пищеварительные секреты, собираемые в течение первого часа после промывки желудка, отбрасьшают, так как они могут содержать загрязнения. При пероральном способе катетер затем удаляют из канюли и заменяют запорявляются крысы (метод желудочной фис- ным винтом. Животным вводят пероральтулы) и собаки (тест с карманом по Хайдемхайну),
Значения ЭД-50 для соединений согласно изобретению, полученные в результате опытов на крысах (метод желудочной фистулы) и собаках (тест с карманом по Хайдемхайну) приведены в табл, 1 и 2 соответственно.
Определение активности в отношении подавления пищеварительной секреторной деятельности на крысах (метод желудочной фистулы).
Самцам крыс породы Лонг Эванс ве- сом по 240-260 г имплантируют канюли (тип и метод имплантации канюли из нержавеющей стали в переднюю стенку преджелудка полностью соответствуют известным),
После проведения операции животных помещают по отдельности в клетки со сплошным дном, на которое насыпаны опилки. Животных снабжают пищей и водой в количестве, достаточном для поддержания жизни в течение всего подготовительного периода, Животных используют для опытов только по истечении не менее 15 сут после проведения операции,
В течение 20 ч перед использованием животных для опытов их лишают пищи, но дают воду в количестве, достаточном для поддержания жизнедеятельности. Непосредственно перед отбором пробы канюлю открывают и осторожно промывают желудок 30-40 мл теплого солевого физиологического раствора или дистиллированной воды для удаления остатков его содержимого. Затем в канюлю вместо запорного винта вводят катетер и помещают крысу в прозрачную прямоугольную пластмассовую клетку размером 40х15 13 см, В дне клетки имеется щель шириной примерно 1,5 см и длиной 25 см, проходя30
но воду (2 ) посредством гаст- ральной интубации, после чего их возвращают в клетку на 45 мин. По истечении указанного времени удаляют за20 порный винт и заменяют его катетером, к которому присоединены небольшой пластмассовый флакончик для сбора пищеварительных секретов. Образец отбирается в течение 2 ч (контроль.)
25 после чего катетер удаляют и заменяют запорным винтом. Затем вводят пе- рорально испытуемое лекарственное средство в количестве 2 мл/кг посредством гастральной интубации. Спустя 45 мин вновь удаляют запорный винт, заменяют его катетером, к -которому присоединен небольшой пластмассовый флакончик, и отбирают пробу в течение еще 2 ч. Образцы второго отбора сравнивают с контрольным образцом для .определения эффективности исследуемо- |ГО лекарственного средства,
т
Когда определяется эффективность исследуемых соединений при парэнте- ральном способе введения, животным вводят вНутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг непосредственно по истечении первых 60 мин отбора пробы, которую Отбрасывают, Отбирают образец в течение 2 ч (контроль) и вводят животным ВНутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг. Отбирают пробу еще в течение 2ч, сравнивают ее с контрольными пробами и определяют эффективность лекарственного средства.
Образцы центрифугируют и помещают в мерну о ампулу для определения объе- 55 ма. Титруемую кислотность определяют титрованием образца (1 мл) до значения рН 7 0,02 н, раствором гидрата окиси натрия, используя автоматичес35
40
45
50
щая по центру пола, через которую пропускают катетер. Таким образом, движения крысы не ограничены и она может свободно перемещаться по клетке в период отбора пробы, В остальном опыт проводится в соответствии с известным способом.
Пищеварительные секреты, собираемые в течение первого часа после промывки желудка, отбрасьшают, так как они могут содержать загрязнения. При пероральном способе катетер зате удаляют из канюли и заменяют запорным винтом. Животным вводят перораль
но воду (2 ) посредством гаст- ральной интубации, после чего их возвращают в клетку на 45 мин. По истечении указанного времени удаляют запорный винт и заменяют его катетером, к которому присоединены небольшой пластмассовый флакончик для сбора пищеварительных секретов. Образец отбирается в течение 2 ч (контроль.)
после чего катетер удаляют и заменяют запорным винтом. Затем вводят пе- рорально испытуемое лекарственное средство в количестве 2 мл/кг посредством гастральной интубации. Спустя 45 мин вновь удаляют запорный винт, заменяют его катетером, к -которому присоединен небольшой пластмассовый флакончик, и отбирают пробу в течение еще 2 ч. Образцы второго отбора сравнивают с контрольным образцом для .определения эффективности исследуемо- |ГО лекарственного средства,
т
Когда определяется эффективность исследуемых соединений при парэнте- ральном способе введения, животным вводят вНутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг непосредственно по истечении первых 60 мин отбора пробы, которую Отбрасывают, Отбирают образец в течение 2 ч (контроль) и вводят животным ВНутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг. Отбирают пробу еще в течение 2ч, сравнивают ее с контрольными пробами и определяют эффективность лекарственного средства.
Образцы центрифугируют и помещают в мерну о ампулу для определения объе- ма. Титруемую кислотность определяют титрованием образца (1 мл) до значения рН 7 0,02 н, раствором гидрата окиси натрия, используя автоматичес
1913
кую бюретку и электро-рН-метр (Радиометр).
Результаты получают в виде процента ингибирования по отношению к ко- нтрольным данным. Затем получают кривые зависимости эффективности от дозы и рассчитывают значения ЭД-50 с
.
Применением регрессионного анализа (для каждого значения дозы использо- вали по меньшей мере по три крысы; для построения кривой зависимости эффективности от дозы исследовали по .меньшей мере по три различных дозы.
Определение активности в отноше- НИИ подавления пищеварительной секреторной деятельности на собаках (тест с.карманом по Хайденхайну).
До проведения операции проводят гематологические и химические авали- зы крови и оценивают общее состояние здоровья выбранных для опыта самок собак. Собак вакцинируют препаратом Воск для ткани 5 (Tissue Vax, DHLP- Питман-Мур), помещают их в общее помещение и наблюдают за ними в течение 4 недель для выявления возможных заболеваний. За 24 ч до проведения операции собакам не дают пищи, но снабжают водой в достаточном для под- держания жизнедеятельности количестве
Собак анестезируют пентоталом натрия (Абботт) (25-30 мг/кг внутривенно). Последующее анестезирование осуществляется с использованием меток сифлурана (Питман-Мур). Серединный разрез по белой линии живота обеспечивает хороший обзор. Желудок поднимают в операционную зону, растягивают его по линии наибольшей протяжен- ности в нескольких точках и располагают по выбранной линии разреза зажимы. На стенках желудка делают карман, так что в результате становится возможным получение подлинного прис- теночного желудочного сока. Около 30% стенок желудка (по объему) под- вергается резекции. Используе тся канюля, изготовленная из легкого биологически инертного материала, например из нейлона или дерлина. После операции собакам вводят антибиотики и анальгетики. Животных оставляют на 2-3 мес для выздоровления.
Опыты проводят следующим образом: собакам не дают пищи в течение ночи (примерно 18 ч) перед экспериментом, воду дают в количестве, необходимом для поддержания жизнедеятельности.
27
20
Затем собак помещают на привязь и вводят канюлю в вену для введения лекарственных средств. В качестве основы вводят непрерывно гистамин (100 мкг/кг/ч) и хлорфениламинмалеат (0,25 мг/кг/ч) в количестве 6 мл/ч посредством насоса для (инъекций (Гарвард).
Введение продолжается в течение |90 мин, что позволяет достичь спокойного состояния собак, при котором выделяется кислота. В этот момент собакам вводят исследуемый лекарственый Йрепарат или обычный солевой физиологический раствор (в случае контрольных животных) совместно с соко- гонным препаратом в количестве 0,5 мл/кг в течение 30 с. В том случае, когда осуществляются опыты при пероральном введении препаратов, лекарственные средства вводятся посред ством желудочного зонда для искусственного кормления в количестве 5 мл/кг. Введение сокогонного препарата продолжается; при этом отбирают через 15 мин образцы желудочного сока. Всего опыт продолжается 4,5 ч. Каждый образец измеряют с точностью до 0,5 мл и определяют титруемую кислотность, в результате титрования образца (1 мл) до рН 7,0 0,2 н. раствором гидрата окиси натрия (используют автоматическую бюретку и злектро- рН-метр).
Результаты выражают в виде процента ингибирования по отношению к контрольным испытаниям. Строят кривые зависимости эффективности от дозы и рассчитывают значения ЭД-50 с использованием регрессионного анализа. Для исследования каждой из доз используют от 3 до 5 собак, а для построения кривых зависимости эффективности от дозы - по меньшей мере по три различных дозы.
Как видно из данных табл. 1 и 2, соединения,полученные по предлагаемому способу, обладают более высокой эффективностью (в 25, 100 и до 162 раз), чем циметидин, и являются малотоксичными.
Формула изобретения
Способ получения производных 1,2- -диаминоциклобутен-3,4-диона формулы I
I A-(CH5tV2: (
5
где R, и R - каждый водород или низший алкил, или .когда R, - водород, R2 - ал- лил, пропаргил или Q группа формулы
СН,0 I-I 1Я:
,RI R,
(f- 0
где R, и Rj имеют указанные значения, в метаноле при температуре от 5 С до комнатной с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде рли виде хлоргидратов.
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| М.: Химия, 1968, с | |||
| Льномолотилка веялка | 1923 |
|
SU498A1 |
