(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ХАЛКОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ . И КАПИЛЛЯРОУКРЕПЛЯКЩИХ СРЕДСТВ
1
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к карбоксилпроизводным халкона общей формулы
где или , или , P., , обладаюютм противовоспалительным и капилляроукрепляю1шм действием.
Швестен 2 -гидрокси-5.-карбоксихалкон, биологическое действие которого не изучалось ГП.
Известны также 2,2,4-тригидрокси-3-бромхалкон и 2,2,4-тригидрокси-3, 5,5-трибромхдлкон, обладакч е антибактериальным действием Г2.
Известно, что салшщлова кислота и соединения, содержащие ее фрагменты, обладак т противовоспалительным действием з .
Известны также производные флаво.ноидов, обладающие .капилляроукрепляю11им действием 4 и 5 j .
Целью изобретения является расширение арсенала биологически активных соединений, обладаю1Г1их противовос- палительным и капилляроукрепляюршм действием.
to
Поставленная цель достигается карбоксилсодержаидаЕми производными халкона обр{ей формулы
15
20
где (,W или , К(, или , Р.СОПН, ,
Карбоксилпроизводные халкона общей, формулы СI ) получают щелочной 3 конденсацией ацетилрезорциловой кислоты с бензальдегидом, салициловым альдегидом или 5-альдегидосалицилов кислотой. Пример 1 2, 4-дигидрокси 5-карбоксихалкон. 1,96.г (0,001 моль) ацетилрезорциловой кислоты и 1,06 г (о,01 мо бензальдегида смешивают с 20,0 мл 96%-ного этанола. Затем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливают водный раствор едкого награ (4,0 г щелочи в 6,0 мл воды). Образуется осадок розового цвета. После 2 ч непрерывного перемешивания реакционную смесь оставля ют на сутки при комнатной температуре после чего .выливают в подкисл нную.воду. Образуется светло-розовый осадок. Выход 87%, - После трехкратной перекристалЛивадии из этанола получают продукт с т.пл. 260-267 0. Найдено, %: G 67,61, Н 4,23. %(Р5 Вычислено, %: С 67,87, FI 4,32,Мол. вес. 234,0. Данные УФ-спектров: д 316, 281 237 нм (этанол, С 2, 5-10 мол/л). HOMED государственной регистрации 1397077 от 20.10.77. Пример 2. 2,2 ,4 -тригидро си-5 -карбоксихалкон. г (о,01 моль) ацетилрезорц ловой кислоты и 1,22 г (0-,01 моль) салицилового альдегида смешивают с 20,0 мл 96%-ного этанола. За ,тем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливаю раствор едкого натра (5,0 г щелочи в 7,5 мл воды),;образуется осадок розового цветаТ После 2 ч непрерывного перемешивания реакцио ную смесь оставляют на сутки при к натной Температуре, после чего выл вают в подкисленную воду. Образует ся светло-розовый осадок. Выход: 90%. После трехкратной перекристалли зации из этанола получают продукт т.пл, 266-268 С. Найдено, %: С 64,0 Н 4,0. 1bW4 Вычислено, %: С 64,26, №4,17. Мол. вес. 300,0. Данные ИК-спектров: 3400-3200 с (-ОН)-, 1650, 1640 (, -СООН) 1605, 1580 см- () . Данные УФ-спектров:Х о1х318, 278, 37 нм (этанол, С 2,5 Ю мол/л) , Номер государственной регистраи 1397 277 от 20.10.77. Пример 3. 4,2,4 -тригидрокси3,5 -дикарбоксихалкон. 1,96 г (о,01 моль) ацетилрезориловой кислоты и 1,66 г (0,01 моль) -альдегидосалицш1овой кислоты смеивают с 20,0 мл 96%-ного этанола. атем при непрерывном перемешивании несколько приемов приливают водный аствор едкого натра (б,О г щелочи 9,0 мл воды). Образуется осадок ветло-серого цвета. После 2 ч нерерывного перемешивания реакционную месь оставляют на сутки при комнатой температуре, после.чего выливают подкисленную воду. Образуется осаок телесного цвета. Выход: 85%, , После трехкратной перекристаллиации из этанола получают продукт с .пл, 230-232 0. Найдено, %: С 59,30, Н 3,49. Вычислено, %: С 58,98, Н 3,51. Мол, вес. 344,0. Данные ИК-спектров: 3400-3200 см (-OH)i 1660, 1640 (, -СООН) , 1605, 1580 см-(). Данные УФ спектровtXtndV316, 283, 236 нм (этанол, С 2,5-Ю мол/л) , Номер государственной регистрации 1397177 от 20.10.77. Острая токсичность халконов определяется на белых мьппах по общепринятой методике. Белым мышам весом 20 г вводят исследуемые вещества внутрибрюшинно в возрастающих дозах 250 мг/кг, 350 мг/кг, 500 мг/кг, 750 мг/кг, В ряде случаев отмечается заторможенность двигательной активности. Через 0,5 ч после введения препарата 50% животных принимает боковое положение. Через 1-3 ч после введения препарата 2 , 4-дигидрокси, 5 -карбоксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 60% мышей. Через 2-3 ч после введения препарата 2,2,4 -тригидрокси 5-карбоксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 50% животных. Через 2-4 ч после введения препарата 4,2 ,4 -тригидрокси-3,5-дикарбоксихалкона в дозе 750 мг/к погибает 40% животных. На основании полученных данных можно сделать предварительное заключение о том, что для, 2 ,4-дигидрокси, 5 -карбоксихалкона (j 350 мг/кг, для препарата 2,2-,4 -т гидрокси, 5 -карбоксихалкона 350 мг/кг, для препарата 4,2,4 -тригидрокси, 3,5 -дикарбоксихалкона liD5(; 75 О мг/кг т.е. указанные хапконы малотоксичны. Исследование капилляроукрепляющего и противовоспалительного эффектов производных халкона проводит ся методом В.А.Макарова и В.А.Ковту 5J. Белым мышам, голодавшим в тече 0 нйе 5 ч, вводят исследуемые вещест ва в дозе 25 в виде взвеси на 1%-ном крахмальном клейстера. Количество вводимой взвеси составляет 0,5 мл. Через I ч подопытным мыгшам, а также мьппам контрольной группы, получившим только крахмальт-лЧ клейстер (по 0,5 мл) наносят на ухо 0,02 мл ксилола, равномерно распределяя его на внеганей и внутренней поверхности уха. В табл. 1 представл:ены физшсо-хи- . мические свойства карбоксилпроизводных халкона, в табл. 2 .- влияние производных халкона и рутина на развитие зксудативных процессов у мыгаей при ксилольном воспалении (). Т ,а б л и ц а 1
284,0 265-267
II00 С
3400-t
1,
67,61
67,87
i3100 см Н 4,32 4,23 (он) 1650, 4640 см (,-СООН 1605,1590см. ()
300,0 266-268
318, 278,3-400-3200 см С 64,0 С 64,26 237(-OHi, -СПОИ), Н 4,00 Н 4,17
1605, 1580
)
СООН
344,0 230-232
283,3400-3200 59,30 С 58,98 (-ОН) 1660, Н 3,49 Н 3,51
1640 см-.
(, -спон)
1605, 158ПСМ( Исследования показывают, что наиболее выраженное, чем стандартрутин, капилляроукреплчюр(ее и противовоспалительное действие проявляют 2, 4 -дигидроксй-5 -карбокси халкон и 2, ,А-тригидрокси-5-карбоксихалкон, 4,2,4-тригидрокси, 3,5-дикарбокси халкон также проявляет противовоспалительное и капилляро758 укрепляюпее действие, однако по сравнению с эффектом рутина не обнаруживает достоверных различий. Сравнительные данные, приведенные в табл. 2, показывают, что предлагаемые соединения проявляют выраженное капилляроукрепляющее и противовоспалительное действие и могут найти применение в медицине. Табл.йца 2
