Способ получения производных алкансульфониланилида или их фармацевтически пригодных солей Советский патент 1993 года по МПК C07C311/21 

Спектр ЯМР (.5): 2,52 (ЗН, с.). 3,12 (ЗН, с.), 7,0-7,8 (7Н,м.).

Пример 17. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1 получают 4- ацетил-2 -(2,6-дихлорфенокси)метансульфо- нанилид. .;.:: .

Температура плавления 155-156°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3220, 1675, 1605, 1500см 1.V .

Спектр ЯМР (CpCIs, 5 ): 2,49 (ЗН, с.), 3,12 (ЗН. с.), 7,0-7,9 (7.Н, м.).

Масс-спектр (т /е): 373 (М4), 259.

Пример 18. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают. 4- ацетил-2 -(2-бромфенокси)метансульфона- нилид. -..- .: -.... ....

Температура плавления 95-9б°С, .

ИК-спектр (Нуйол): 3200, 1670, 1610, 1580, 1500см 1.

СпектрЯМР Оаз..сО.З, (ЗН,с.),7,(8Н, м.).

Масс-спектр (т/е): 383 (М4), 225.

Пример 19. Осуществляя процесс согласно описанию примера .1, получают 4- ацетил-2. -(2-метоксифенокси)мета.нсульфо нанилид.

Температура плавления 160 161°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3280, 1675, 1605, 1500см 1 ,

СпектрЯМР(СОС1з,5):2,48(ЗН,с.),3,02 (ЗН, с.), 3,78 (ЗН, м.), 6,8-7,8 (7Н, м.).

Масс-спектр (т/е): 385 (М+), 225.

П р и м е р 20. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4- ацетил-2 -(2-хлор-4-фторфенокси)метансул - фонанилид.

Температура плавления 96-98°С.

ЙК-спектр (Нуйол): 3230, 1680, 1605, 1580, 1515см 1.

Спектр ЯМР (CDCI3, б ): 2,50 (ЗН, с.), 3,13 (ЗН, с.), 7,0-7,8 (7-Н.м.),

Масс-спектр (т/е): 357 (М4), 342,243.

Приме р 21, Осуществляя процесс Согласно описанию примера 1, получают 4- циано-2-(2,4-дихлорфенокси)метансульфо- нанилид.

Температура плавления 164-165°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3320, 2230, 1610, 1510см 1.

-Спектр ЯМР (CDCI3, б ): 3,14 (ЗН. с.), 6,8-7,9 (7Н.м.).

Масс-спектр (т/е): 356 (М, 242...

Приме р 22. Смесь 4-амино-3-(2,4- дифторфенйкси)-бензофенона (2,1 г) и мета- нсулъфенилхлорида (0,77 г) в пиридине (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Пиридин выпаривают при пониженном давлении .и остаточный продукт выпаривания растворяют в этилацетате, промывают разбавленной соляной кислотой и водой в .последовательном порядке, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, остаточный пр одукт выпаривания (2 г) растворяют в метаноле (20 мл) и обрабатывают гидратом окиси натрия (0,2 г). Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания отверждался из этанола. В результате получают бледно-желтый порошок натриевой соли 2-(2,4-дифторфенокси)-4 -бензоил- метансуЛьфонанилида (1,5 г).

Температура плавления 160-170°С (с разложением).; ИК-спектр (Нуйол): 3450 (широкий), 1640, 1590, 1500см 1. :

Спектр ЯМР (D20, б ): 2,94 (ЗН, с.), 6,6- 7,4 (11Н, м.).

П р и мер 23. Осуществляя процесс , согласно Описанию примера 1, получают 4- ацетил-2 -(3-хлорфенокси)метансульфонан- илид в виде масла. Это масло (2,4 г) отверж- дают в водном растворе гидрата окиси натрия (10%, 20 мл), и в результате получают порошок натриевой соли 4--ацетил-2 -(3- хлорфенокси)метансульфонанилида (2,3 г).

Температура плавления 290-300°С (с разложением).

ИК-спектр (Нуйол): 1660,1590, 1550см : :-: ;

Спектр ЯМР (диметилсульфоксид - de, б ):2,34(З.Н.с.),2,52(ЗН,м.), 6,7-7,8 (7Н, м.).

Пример 24. Осуществляя процесс согласно описанию примеров 1 и 23,. получа- ют натриевую соль 4 -ацетил-2 -(2,3-дихлорг фенокси)метансул ьфонанилида.

Температура плавления 162-170°С (с разложением). : .

ИК-спектр (Нуйол): 1665, 1590, 1550,

15оосм 1..: :. .-;.

Спектр ЯМР (диметилсульфоксид - de, б): 2,40 (ЗН, с.), 2,55 (ЗН, с.), 6,55 (1Н, д.д.,5 6,5 Гц), 7,7-7,8 (5Н,м)...-.:

. #.-

П р и м е р 25. Осуществляя процесс согласно описанию примера. 1, получают 4- ацетил-2 -(2,4-.дихлорфенокси)метансульфо- нанилид.

Температура плавления 199 201°С. ИК-спектр (Нуйол): 3370, 1680, 1610,

1510СМ 1. . . . : .-.- ...

СпектрЯМ.Р(СОС1з,(3):2.50(ЗН,с.),3,12 (ЗН, с.), 7.0-7,9 (4Н, м.), 7,43 (2Н. с.).

Масс-спектр (т/е); 407 (М). 392,293. Пример 26. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 4- ацетил-2 -(2-м етилтиофенокси)метансульф- онанилид. ;

Температура плавления 122-125°С.

ПК-спектр (СОС1з, д ): 2,43 (ЗН, с.), 2,50 (ЗН, с.), 3.02 (ЗН, с.), 6,9-7,8 (8Н,м.).

Масс-спектр (т/е): 351 (М), 225, 148.

П р и м е р 27. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примерах 1 и 23 получают натриевую соль 4 -ацетил- 2-(2-метилфенокси)метансульфонамилида. .: . Температура плавления 150-160°С (с разложением).

ИК-спектр (Нуйол): 3450, 1650, 1590, 1550, 1495 .

Спектр ЯМР (DaO, д ): 2,20 (ЗН, с.), 2,38 (ЗН, с.), 3,00 (ЗН, с.), 6,8-7,8 (7Н,м.).

Пример 28. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают метокси-3-(2,4-дифторменокси)-4-(метансу льфонамидо)бензамид,

Температура плавления 125-127°С.

ИК-спе.ктр (Нуйол): 3150, 1635, 1580, 1500см 1.

Спектр ЯМР(СОС1з,5 ): 3,12 (ЗН, с.), 3,84 (ЗН, с.), 6,8-7,8 (8Н,м.).

Масстспектр (т/е): 372 (М4), 342,326.

Прим е р 29. Смесь 4 -амино-3 -хлор- 5-(2,4-дифторфенокси)-ацетофенона (2,4 г) и ангидрида метансульфокислоты (2,5 г) пе- ремешивают при 100°С в течение 1 ч. Эта смесь выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в хлороформе, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают, ив результате получают масло (2,5 г). Это масло очищают путем пропускания его через хроматографическую ко- лонку, наполненную силикагелем (50 г) при элюирований хлороформом. Очищенный продукт (масло) растворяют в растворе гидрата окиси натрия (180 мг) в метаноле (20 мл), и раствор выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из этила- цетата и в результате получают порошок натриевой соли 4 -ацетил-2 -хлор-6 -(2,4- дифторфенокси)метансульфонанилида (1.1 г).:

Температура плавления 270-272°С.

ИК-спектр (Нуйол): 1665, 1585, 1545, 1.505см 1.

Спектр ЯМР (CDCIs, д ): 2,43 (ЗН, с.), 2,92 (ЗН, с.), 6,7-7,3 (4Н,м.), 7,77(1 Н.Д.,Л 2 Гц).

Пример 30. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 1, получают 4 -ацетил-2 (2,4-дифторфенокси)- 5 -метилметансульфонанилид.

. Температура плавления 116-117°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3260, 1680, 1670, 1610.1575,1505см 1.

Спектр ЯМР (СОС1з, д ): 2,40 (ЗН, с.), 2,51 (ЗН, с.), 3,10(ЗН. с.), 6,8-7,4(5Н, м.), 7,56 (1Н,с.).

Масс-спектр (т/е): 355 (М).. 340,276.

Пример 31. Осуществляя процесс согласно описанию примера 1, получают 2- (2,4-дифторфенохси)4-(метилтио)метансуль .фонанилид. ;

Температура плавления 76-78°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3300, 1610, 1580, 1500см 1.

Спектр ЯМР(.(3 ):2,35(ЗН.с.), 3,00 (ЗН, с.), 6,4-7,6 (7Н, м).

Указанные соединения получают осуществляя процесс аналогично описанию примера 1.

При мер 32. 4 -циано-2 -(2Л-дифтор- фенокси)-5 -хлорметансульфонанилид.

Т.пл. 232-233°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3240, 2240, 1605, 1575, 1510, 1490см 1

HMP(DMSO-d6.5 ): 3,22 (ЗН, с.), 6,9-7.6 (5Н, м.), 7,72(1 Н, с.).

Масс (т/е): 358 (М), 279.

П р и м е р 33.5 -ацетил-4 -циано-2 -(2,4- дифторфенокси)-метансульфонанилид. т.пл. 174-1760С.

ИК-спектр (Нуйол): 3400, 2230, 1690, 1605,1575,1510см 1.

ЯМР (DMSO- de д ): 2,61 (ЗН, с.), 3,22 (ЗН, с.); 7,0-7,7 (5Н,м.), 8,14(1 Н, с.). .

Масс (т/е): 366 (М, 351.

Приме р .34. -циано -дифтор- фенокси)метансульфонинилид (15 г) растворяли в растворе гидрата окиси натрия (2 г) в воде ( 70 мл ) . Нерастворившийся материал отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали до сухого состояния... Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор фильтровали. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре и осадок отделяли фильтрацией и промывали этилацетатом, в результате чего получали бесцветные кристаллы соли натрия 41-циано-2 -(2,4-дифторфенок- си)метансульфонанилида.(14,8 г). Температура точки плавления 267-268°С.

ИК-спектр (Нуйол): 2240, 1600, 1500, 1336,1250,1120см 1.

ЯМР(СО3ООД ): 2,89(ЗН, синглет), 6,8- 7,6 (6Н, мультиплет).

П р им е р 35, -цианр - И-дифтор- фенокси)метансульфонанилид (50 г) растворяли в этилацетате (1000 мл) при 50°С. а нерастворившиеся частицы удаляли фильтрацией. В фильтрат добавляли 25% раствор гидрата окиси натрия (27,2 г). Полученный в результате раствор концентрировали примерно до 500 мл при пониженном давлении и перемешивании при 30°С в течение 4 ч. Осадки отделяли фильтрацией и промывали этилацетатом (50 мл), в результате чего получали бесцветные кристаллы натриевой соли 4 -циано-2 -(2,4-дифторфенокси)мета- нсульфонанилйда (48,2 г).

Это целевое соединение было идентично целевому соединению из примера 34 при сравнении соответствующих физических данных.

П р и м е р 36. 4 -циано-2 -(2.4-дифтор- фенокси)метэнсульфонанил;ид (48,6 г) растворяли в растворе гидрата окиси натрия (12 г) в воде(486 мл). Смесь фильтровали и фильтрат перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Осадки отделяли фильтрацией и промывали водой (96 мл), в результате чего получали бесцветные кристаллы соли натрия 4 -цианр 2 -(2:4-дифторфенЬкси)мета- нсульфонанилида (46 г).

Этб соединение было идентично целевому соединению из примера 34, что уста1- н а в л ива лось сравнением физических данных.. .

П р и м е р 37. 4 -циано-2 -(2,4-дифтор- фенокси)метансульфонанилид (10 г) растворяли в 5% растворе гидрата окиси натрия (100 мл). Раствор экстрагировали этилацета- том(250 мл). Экстракт концентрировали до 100 мл и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадки фильтровали и промывали зтйлацетатрм, в результате чего получали бесцветные кристаллы натриевой соли 4 -циано-2 -(2.4-дифторфенркси)мета- нсульфонанилида (6 г)..

Это целевое соединение было идентично целевому соединению, что устанавливали сравнением физических данных.

Пример 38. 2-(2,4-дифторфенокси)- 4Х1 ОКсиэтил)метансульфонанилид (0.97 г), Т.пл.: 103-105°С.

ИК-спёктр (Nujol): 3480,1615,1585,1500 см. .. . .. . .; . . : : .

Спектр ЯМР (СОСГз): 1,37 (ЗН, д.,3 - 6 Гц), 2,10(1Н. д.,3 -4 Гц), 3,00 (ЗН. с.), 4.6-4,9 (1Н, м.). 6,7-7,7 (7Н, м.).

Масс-спектр (т/е): 343 (М4), 328; 222.

П р и м е р 39. 4 -Ацетил-2 -(2-метил- сульфинилфенокси)метансул:ьфонанилид (0.77 г), Т.пл. 113-116°С.

ИК-спектр (Nujot): 1690,1610.1580,1505 .

Спектр ЯМР (CDCb. д ): 2. (ЗН, с.), 2,98(ЗН. с.), 3,00(ЗН, с.), 6,8-7,9 (7Н, м.), 8.98 (1Н,с.).

Масс-спектр (т/е): 367 (М), 27Q, 225.

П р и м е р 40. Семикарбазоно-3 -{2.4- дифторфенокси)-4 -метансульфонамидоац- етофенон(1.1 г).

Температура плавления 187-189°С.

ИК-спектр (Nujol): 3500. 3200, 1710, 1580.1505см1.

Спектр ЯМР (диметилсульфоксид - de. д ): 2,10 (ЗН. с.), 3.04 (ЗН, с.), 6,33 (2Н, с.). 6,9-7,7 (6Н, м.), 9,26 (1 Н, с.). 9,43 (1.Н. с.).

Масс-спектр (т/е): 398 ( П р и м е р 41. 5-(3-(2,4-дифторфенокси)- 4-метансульфонамидофенил -3-этилсульф- оксил-1,2.4-оксадйазол,

Температура плавления 168-169°С. ИК-спектр (Nujol): 3310,1615,1565,1510 .

Спектр ЯМР (диметилсульфрксид - de, 5): 1,30(т.,3-7 Гц), 3,30(ЗН, с.). 3,6В(2Н, кв., 3 7 Гц). 7.2-8.0 (6Н, м.), 10,15 (lH, c.).

Масс-спектр (т/е): 459 (М4), 367, 326. Для того, чтобы проиллюстрировать полезность соединения (I), ниже приводятся данные фармакологического испытания типичного соединения формулы (I).

Противовоспалительная активность; Испытание 1.

Действие Данного препарата на стимулированный артрит,, Методика:,

На каждую испытываемую группу ис- пользовали десять крыс самок Sprague- PaWley. Путем подкожной инъекции в заднюю правую лапку вводили микробактерии туберкулеза (штамм Асуата В) дозой 0,5 мг. суспензированные в 6,05 мл жидкого парафина. Инъекция микробактериального средства вызывала местные воспалительные поражения (первичные поражения) и затем примбрно через 10 дней наблюдались вторичные поражения как на инъектйруе- мых; так и не на инъецируемых лапках. Различие в: объеме обеих лапок до и после инъекции стимулятора рассматривается как степень артрита. Данное лекарство вводили орально раз в день последовательно в тече- ние 23 дней, начиная с первого дня. Результаты приведены в табл.1.

Обезболивающая активность.

Испытание 2.

Синдром Рейтинга (Writhing) у мышей, вызванный уксусной кислотой.

Методика:

На каждую группу, подвергаемую испытанию, использовали десять мышей-самцов ddy. Синдром Рейтинга (Writhing) был вы- ,звдн путём внутрибрюшйнной иньекциив организм мышей 20 мл/кг 0,6%-ной уксусной кислоты. Мышей наблюдали с 3 до 13 мин после инъекции уксусной кислоты и регист- рировали общее число болевых ощущений Райтинга. Лекарство вводили орально за 1 ч до инъекции уксусной кислоты. Частоту болевых ощущений Райтинга у подвергнутых лечению животных сопоставляли с частотой

Таблица Т

Таблица 2

Таблиц а 3

17

1799378

Таблица б