Способ получения 4-/4-ди(2-оксиэтил)аминофенокси/-бензилацетиламиномалонового эфира Советский патент 1980 года по МПК C07C233/47 A61K31/216 C07C233/43 

Изобретение относится к химической технологии, конкретно, к усовершенствованному способу получения (2- -оксиэтил)а1ч1инофенокси1-бензилацетил- аминомалонового эфира - промежуточного продукта в синтезе противоопухолевого Препарата фентирина. Известен способ получения (2 -оксиэтил)-аминофенокси -бензилацетила- миномалонового эфира гидрированием 4-(4-нитрофенокси) -бензилацетиламинома- лонового эфира на катализаторе PcJf на СаСО в смеси этилацетат-метанол. Далее отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают и выделенный 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалоновой эфир перекристаллизовывают и обрабатывают окисью этилена в водной уксусной кислоте при комнатной температуре. Целевой продукт выделяют нейтрализацией реашхионной массы бикарбонато;м на рия с последующей экстракцией этилацета том, упариванием этилацетатного раствора и кристаллизацией . Выход целевого продукта,б 5%. Целевой продукт, полученный указанным способом, содержит примеси 4-(4-ацетиламинофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира, 4-(4-аминофенокси)-бензилаце-1 тиламиномалонового эфира и 4-Г4-(2-oк- cиэтил)aминoфeнoкcи -бeнзилaцeтилaминo- мaлoнoвoгo эфира. Последующей кристаллизацией целевого продукта не удается полностью освободиться от примесей, что ухудшает качество полученного из него лекарственного препарата фентирина. Другими недостатками указанного способа являются низкий выход целевого продукта, а также большое число технологических стадий (фильтраций, экстракций, нейтрализации, упариваний, кристаллизации). Цель изобретения - упрощение технологии процесса, повышение вг гхода и качества целевого продукта. Это достигается способом получения 4-Г4-ди( 2-оксиэт11л)-амннофенокси -бен-. зилацетиламиномалонового эфира формулы НО-СН СН,, ,H -C-NHCOCHj но-сн сн СООС„Н5 гидрированием 4-(4-ни Трофенокси)-бензилацетиламиномалоиового эфира в присутствии катализатора - никеля Ренея, в водно-диоксаиовой среде с последующей обработкой полученного при этом 4- (4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира окисью этилена в водно-диоксановой среде.,. С целью интенсификации процесса обработку окисью этилена ведут с добавлением воды в 2-4 приема. Отличительныкти признаками способа яв ляются осуществление гидрирования в присутствии катализатора - никеля Ренея и осуществление всего процесса в водно-дио ксаноБОй среде. Согласно предлагаемому способу, 4-(4 -нитрос1)енокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир растворяют в диоксане и в полученный раствор вносят ка1ализатор- никель Ренея в воде, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода. По окончании гидрирования в ре а1одиош10й массе, по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ), обнаруживается только 4-(4-аминофенокси)-бензилацетил- аминомалоновый эфир,. которьш выделяют разбавлением реакционной массы водой, ДалБиейшуто обработку окисью этилена (оксиэтилирование) можно проводить и бе предварительного выделения 4-(4-аминофенокси) -бензялацетиламиномалонового эфира. Оксиэтилирование осуществляют до бавлением окиси этилена в водно -диоксш{ вьш раствор 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира и реа1щион- кую смесь выдерживают при комнатной температуре до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХ, будет обнаруживаться только 4-Г4-ди(2-oкcиэтил) - aминoфeнoкcи -бензилацетиламиномалоновый эфир. При увеличении количества воды в вод но-/1И океанов ом растворе на стадии окси- этилирования возрастает скорость реакции однако количество воды должно бьпЬ таким, чтобы сохра}1ялась гомогенность ре.акциош ой. массы. Интенсификации процесса способствует также дробное добавле- ние воды в ходе реакции, поэтому предпочтительно воду добавлять не сразу, а в 2-4 приема. Целевой продукт выделяют разбавлеием реакционной смеси водой с последующим отфнльтр овыванием выпавшего в осадок целевого продукта. Выход 92-93,5% от теоретического. Пример 1. а)Гидрирование 4-(4-нитрофенокси)-бензилацетиламикомалонового эфира. 44,4 г (0,1 моль)-4-(4-нитрофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 г пасты никеля Ренея и 10 мл воды. Гидрируют при комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода (6,72л). По окончании гидрирования в реакционной массе, по данным ТСХГТСХ анализ проводят на пластинках Силуфол - (J -254 в системе-хлороформ, нас. ,-метанол-диоксан (I0:l:l)j, обнаруживается только 4-(4-аминофенок9и) -бензилацетиламиномалоновый эфир (,75). Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1,8 л воды и отфильтровьшают выпавщий при этом осадок, промьшают водой и сушат при 50°С. Выход 38,1 г (92%), т.пл. 148С. Иайдено,%: С 63,74;Н 6,5О. С2..Н-2бМгОб. Вычислено,%: С 63,76, Н 6,32. б)Оксиэтилирование 4-(4-аминофенок- си) -бензилацзтиламиномалонового эфира. 41,4 г (О,1 моль) 4-( 4-аминофенокси )-бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 6ОО мл диоксана и в полученный раствор при комнатной температуре добавляют 6ОО мл воды и 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена. Через 6 ч реакционную массу разбавляют 6ОО мл воды, а еще через 6 ч - 300 мл воды, выдерживают при комнатной температуре еще 24 ч до тех пор, пока в реакционной массе, по данным анализ проводят на пластинках Силуфол-UV 254 в системе хлороформ, нас. МН , -метанол-диоксан (10:1:1), будет обнаруживаться только (2-оксиэтил) аминофенокси1-бензилацетилам1шомалоновый эфир (,45). По завершении процесса реакционную массу разбавляют 1,5 л воды и отфильтровывают вьгпавщий при этом осадок, промывают его водой, сушат при 50 С. Выход 46,9 г (93,5%), т.пл. 102-103°С.

Найдено,% С 62,22;Н 6,74. ..

Вычислено,%: С 82,14; Н 6,82.

Пример 2. В этом примере проводят синтез 4-Г4-ди(2-оксиэтнл)аминофенокси -бензилацетиламиномалонового эфира без предварительного выделения 4-(4- -ам ин офен ок си) -бенз илацет и ламин ома лоно - вого эфира.

44,4 г (0,01 моль) 4-(4-нитрофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 г пасгы никеля Ренея и Ю мл воды. Гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода (6,72 л). По окончании гидрирования в реакционной массе, по данньм ТСХ анализ проводили на пластинках Силуфол-уи-254 в системе хлороформ, нас. N И j ,-метанол-диоксан (10:1:1 )1, обнаруживается только 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновьш эфир (,75). Катализатор отфильтровывают, к фильтрату тфи кo fflaтнoй температуре добавляют

590 мл воды и 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена. Через 6 ч реакционную массу разбавляют 8ОО мл воды, а еще через 6 ч - ЗОО мл воды. Выдерживают при комнатной температуре еще 24 ч до тех пор, пока в реакционной массе, по данным тех, будет . обнаруживаться в той же состеме только ( 2-оксиэтил)амршофенокси -бёнзилацетиламиномалоновый эфир (,45).,

По заверщении процесса реакционную массу разбавляют 1,5 л воды и отфильтровывшот выпавший при этом осадок, промывают водой и сушат при 50с.

Выход 44.5 (88,5%), т.пл, . Найдено,% С 62,18; Н 6,69.

ae e i eВычислено,%: С 62,14;Н 6,82.

П р и м ,е р 3. В этом примере .про водят оксиэтилнрование 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира без добавления воды в ходе реакции.

41,4 г (О,1 моль) 4,(4-аминофенокси)-бензилацетиламнномалсжового эфира растворяют в 6ОО мл дйокоана и к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 6СО мл воды 99,4 (2 моль) перегнанной окиск этилена. Через 96 ч, по данным тех, обнаруживается только 4- 14-ди (2-оксиэтил) аминофенокси -бензил ацетиламиномалоновый эфир (R,O,45).

По завершении процесса реакцисжную массу разбавляют 2,4 л воды и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок, промьшают его водой я сушат при 5О С. Выход 46,8 г (93,4%), т.пл. 1О2-1О2Рс Продукт хроматографически однороден и идентичен пояученн(4у образцу по примерам 1(6),2.

П р и м е р 4. По аналогии проводят оксиэтилирование при различном соотношении вода-диоксан. В опытах 1,3,5 оксиэтилнрование проводят при постоянном соотношении вода-диоксан, а в опытах 2,4,6 в Ходе оксиэтилирования проводят рробное добавление воды в реакционную массу.

Оксиэтилированию подвергают 99,4 г (2 моль) окиси этилена, 44,1 г (0,1 моль) 4-(4-аминофенокси)-бензил- ацетиламиномалонового эфира в водноди- оксановых растворах. Полученные результаты приведены в таблице.

Выход

в %

в г

0,6 0,6(6) 0,3(12)

0,6

1,0 0,8

1,О 0,7(12) 0,5(24) 0,8

46,993,5

46,993,5

36 46,693,1 144

46,793,2 60 Формула изобретения 1. Способ получения 4-Г4-ди (2-оксиэтил)аминофенокси1-бензилацетиламиномалонового эфира формулы HO-CHjCH, соос.н. ; V:CH t-HHCOCrt COOC,j Hно-сн сигидрированием 4 (4-нитрофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира в присутстВИИ металлсодержащего катализатора в среде растворителя с последующей обработкой полученного при этом 4(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира окисью этилена в органическом растворителе в присутствии воды, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, повьпиения выхода и качества целевого продукта, в качестве металлсодержащего катализатора используют никель Ренея и весь процесс ведут в водно-диоксановой среде. 2. Способ по п. 1, отличающий с я тем, что, с целью интенсифика- ции процесса, обработку окисью этилеяа ведут с добавлением воды в 2-4 приема, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.F, Вйгдге, Q.E. „Cvtoacti e OimJnooiCiCJls СХПСЯ pepticSes-Ш . SVHtheS 5 ot p-eLlbstttu ;ecJl phenyB аоСЯ aEOKymetVivE ethers Oi . . SOC,, 1957, 1816-19 (прототип).