Способ получения моно- - оксиэтил-7-рутина Советский патент 1977 года по МПК C07D311/32 A61K31/352 

Изобретение относится к усовершенствованному способу МОНО - о - j3 - ОКСИЭТИ.Ч - 7 рутина, (моно - 7 - СЭР) , который обладает физиологической активностью и используется в качестве лекарственных средств. Известен способ получения моно - о - |3 оксиэтил - 7 - рутиш взаимодействием рутина с избытком окиси этилена в присутствии щелочи в среде полярного растворителя, водного спирта и водного диоксазш при температуре 80-90° С, с последующей обработкой кислотой 1 . Недостатком этого способа является невысокая селективность процесса, так как продолжитель bEucose-Rbamno ность реакции влияет на образовагше различных оксиэтилированных производных, которые последовательно из моно-замещенных производных переходят в ди-, три- и тетра-производные. Следовательно, необходимо осзоцествлягь тщательный контроль и иметь возможность ирерьшать реакцию на образовании монопроизводного. Целью данного изобретения является повышение селективности процесса. Сущность изооретения состоит в том, что окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина с кислородсодержащим производным бора формулы 1 НО-О- ОН lucoge- hamno s

В качестве полярного растворителя используют спирт, диоксан, воду или их смесь. Предлагаемым способом контролируют количественное оксиэтилирование рутина. Наряду с моно-7-ЭОР образуются следы ди-0-|3 - оксиэтил - 5,7 - рутина и три -О - оксиэтил - 7, рутина, причем эти последние вещества paci-воримы в воде, их можно легко удалить эа одну перекристаллизацию, после которой остается хроматографически чистый моно - 7 -ЭОР.

Растворимый комплекс рутина, используемый для предлагаемого способа получают путем взаимодействия стехиометрических количеств комплексообразующих агентов и рутина в реакционном растворителе. Комплексообразующим агентом предпочтительно является бура или борная кислота, Растворителем служит вода или полярный органический растворитель. Комплекс рутин-бура готовят непосредственно перед оксиэтилированием, не вьщеляя его из реакционной среды перед реакцией оксиэтияирования.

Образование комплекса рутин-бура в воде контролируют с помощью видимой спектрометрии (рутин абсорбирует при 359 нм и комплекс рутинбура - при 379 нм) или с помощью УФ-спектрометрии (рутин абсорбирует при 255 нм, с плечом при 260 им, в то время как комплекс рутин-бура абсорбирует при 268 нм с плечом при 330 нм). В частично водшлх или полярных органических средах комплексы рутин-борная кислота выявляют с помощью видимой УФ-спектроскопии.

Оксиэтилирова1ше осуществляют прямо на комплексе с помощью измеренного количества окиси этилена, предпочтительно 2,5 моля или более на 1 моль рутина.

Реакция этерификации протекает при относительно низкой температуре 30-40° С. При более высокой температуре существует опасность разложения комплекса, что приводит к нежелательной смеси О - |3 - оксиэтилированных производных рутина. Реакцию можно проводить в относительно концентрированных растворах рутина, например выще 30%.

Процесс контролируют хроматографически в ТО1ЖОМ слое целлюлозы с помощью смеси н бутанола, метанола и воды (10:1:3 по объему). Реакция заканчивается когда количественно исчезает рутин. С этого момента, охладив смесь до комнатной температуры, удаляют остаточную окись этилена введением в реактор инертного газа, например азота, вытесняющего остаточную окись этилена, которую улавливают путем барботажа в водный 6 н. раствор соляной кислоты. Раствор подкисляют до рН 1-3 раствором кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, например 20%-ной соляной кислотой; освобождаются ОН-фенольные комплексы. Выделение целевого продукта осзтцествляют следующим образом. Моно-7-ОЭР производное осаждают в воде, в то время как при реакциях в частично водных и полярных органических средах

растворитель заменяют водой и доводят рН- рас вора до 1-3, при котором осаждают моно - 7 ОЭР На этой стадии можно легко удалить растворимые в воде примеси. Выход практичесвд чистого моно - 7 - ОЭР при реакциях в водной среде составляет порядка 97-98%.

Простая перекристаллизация из воды приводит к хроматографически чистому моно - 7 - ОЭР.

Чистоту продукта контролируют с помощью хроматографии в тонком слое полиамида при использовании в качестве растворителя смеси н бутанола, метанола и воды (10:1:3 по объему) или на бумаге S+S 2034 вжде с помощью растворителя муравьиной кислоты и воды (7:3 по объему).

Пример. Растворяют 209 г (0,55 моля; буры в 1150 мл дистиллированной или деминерализованной воды и добавляют 310 г (0,51 моля) рутина, который легко переходит в раствор с образованием комплекса рутин-бура. Раствор выдерживают в автоклаве при перемешивании при 40° С. Путем отсасывания воздуха в автоклаве создают слабый вакуум и туда вводят 62,5 мл (56 г или 1,275 моля) окиси этилена путем вдувания под слабым давлением азота, затем восстанавливают давление до нормального. Продолжают перемешивание и поддерживают температуру 40° С в течение 24 ч до полного исчезновения рутина. Прекращают нагрева1ше, в течение 2 ч пропускают ток азота для удаления остаточной окиси зтилена, которую поглошзют (улавливают) путем циркуляции газового потока через промывную склянку, содержащую 1 л 6 н. соляной кислоты.

В колбу Эрленмейера емкостью 2 л переливают реакционный раствор, доводят рН до 2,0 с помощью 180мл 20%-ной соляной кислоты (S,5 Н HCI) ; осаждение моно - 7 - ОЭР начинается в процессе

подкисления. Раствор выдерживают при 4° С в течение ночи, затем осадок отделяют фильтрованием, промывают холодной водой, высушивают. Вес вещества около 320 г, т.е. выход составляет 97%. Это вещество может быть перекристаллизовано

из воды.

П р и м е р 2. 40 г (0,656 моля) рутина растворяют в 800 мл метанола в присутствии 16,4 г (0,365 моля) борной кислоты, и 21,4 г

(0,262 моля) этилацетата натрия, смесь помещают при перемещивании при 35° С в автоклав. Добавляют 72 г (1,64 моля) жидкой окиси этилена. Перемешивают при 35°С в течение 228 ч, затем вводят 132 мл 2 п. соляной кислоты и вьщаривают

досуха на роторном испарителе под вакуумом, не повыщая температуру вьппе 50° С. Остаток извлекают 200 мл воды, устанавливают рН 2,5с помощью 2н.НС1, разбавляют до 250мл с помощью воды 16%-ньш раствор), фильтруют и оставляют стоять

при 4°С в течение 3,5 ч. Образовавпшйся осадок отфильтровывают на вороке Бюхнера, высушивают иод вакуумом, получают только моно - 7 - ОЭР. Выход отставляет 20-22 г (46,5-51,5%). 1 р и м ер 3. Аналогично примеру 2. но заменяют метанол на 200 мл смеси метанола и диоксана (1:1 по объему). Продолжительность реакции около 350 ч, выход моно - 7 - ОЭР порядка 50%. П р и м е р 4, Аналогично примеру 2, но заменяют метанол на 400 мл смеси воды и диоксана о COse-RV amпos

И нагревание проводят при температуре 30-40 С.

2.Способ по П.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии катализатора.

3.Способ по П.1,отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют воду, спирт, диоксан или их смесь.

4. Способ ло П.2, атличающийся тем, что в качестве катализатора используют ацетат натрия шш 6ynv.

Источники ицформащш, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии №458389, кл. 12 д24, 30.08.68. (1:1 по объему). Продолжительность реакдаи поря;и :а 244, выход моно - 7 - ОЭР сосгавляег 55%. Формула изобретения Способ получего1я моно - О - j3 - оксизтил - 7 рутина на основе окиси этилена при нагревании, в среде полярного растаорителя с последующей обработкой кислотой, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса, окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина кислородсодержащим производным бора формулы 1 tsxsge- hamnagf