Способ получения сульфониламида Советский патент 1980 года по МПК C07D239/69 C07D285/12 

(54) СПОСЮБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфаниламидных препаратов, которые находят широкое применение в медицинской практике..

Известен способ получения сульф.аниламидных препаратов, таких как 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола (этазол); 4-(п--аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидина (сульфадиметоксин) 4- (п -аминобензолсульфамидо)-б-метоксипиримидина (сульфамонометоксин), который включает ацилироваиные соответствующего аминосоединения в присутствии пиридина, который берется в количестве 1,85-4 на моль ацилируемого гсми но соединения,: п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридомпри соотношений амин9соединения и п-карбометоксиаминобензолсульфО5слорига 1:1,28-1,32 при 55-85с 1.

Недостатками способа является его сложность, связанная с необходимостью порционного внесения п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида, а также большой расход труднодоступного п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и пиридина.

,rti

М

Цель изобретения - способ получения сульфаниламидных препаратов, позволяющий упростить технологический процесс и снизить непроизводительный 5 расход реагентов.

Поставленная цель достигается способом получения сульфаниламидов, заключающимся в том, чтоп-карбометоксиаминобензолсульфохлоридподвергают взаимодействию с пиридином при соотнсяпении 1:1-1,3 при 70-9Б С, и полученную четвертичную соль обрабатывают аминосоединением при соотношении 1-1,15:1 при 70-95 С. 15 Способ по изобретению позволяет упростить технологический процесс, исключив порционную загрузку реагентов, и снизить расход п-карбометоксибензолсульфохлорида и пиридина без 20 снижения выхода целевых продуктов.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.

Пример 1. Получение 2-(п-аминобензолсульфа.тдо)-5-этил25 -1,3,4-тиадиазола.

В 4-горлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 29,2 г 94%-ного (27,5 г 100%-ного, 30 0,11 моль) п-карбометоксиамииобензолсульфохлорида и8,9гмл (8,7 г 0,11 моль) пиридина. Массу нагревгиот при перемешивании до , к полученной четвертичной соли присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2 амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, после чего массу нагревают до 90-95 С и перемешивают при этой температуре 40 мин. К реакционной массе приливают 40 мл горячей воды БО-бО С, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20 С, фильтруют, осадок промывают на фильтре водой 2 X 20 мл, тщательно от5кимают, получают 30-35 г сырого 2-{п-карбометоксиакшнобензолсульфоамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола, который загружают в трехгорлую колбу с мешалкой, холодильником и термометром. В колбу приливают раствор едкого натра (12,8 г в 120 мл водаа), нагревают до 80-85 С и перемешивают при этой температуре 30-40 мин, затем раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой до рН 8. Добавляют 1,2 г активированного угля, нах гевают до 50-бО°С, через 30 мин фильтруют, к фильтрату добавлйют гидросульфит и подкисляют соляной кислотой до рН 4,4-5,0, охлаждают до 15-20°С, оссщок отфильтровывают. Полученную пасту технического этазола растворяют в 10-12%-ном растворе едкого натра (3,2 г в 30 мл воды). Полученный раствор при 60-70 С обрабатывают активированным углем, фосфорной кислотой (0,5 мл), фильтруют, осветляют гидросульфитом и выделяют этазол соляной кислотой (1:1) при рН 4,5-5,0, охлаждают до 15-20°С, осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия иона хлора.Сушат при 80 С дй постояного веса, получают 20,6 г (66% на п-карбометоксйаминобензолсульфохлорид) 2-(п-аминобензолсульфаниламидо-5-ЭТИЛ-1, 3., 4-тиадиазола (этазола) , соответствующего требованиям РФХ по всем показателям. Цвет - белый.

Пример 2. Получение 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,-тиадиазола.

29,2 г 94%-ного (27,5 г 100%-ного, 0,11 моль) п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют в 125 мл дихлорэтана, фильтруют и количественно переносят в 4-горлуюколбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина. Массу при перемешивании нагревают до , к полученному раствору четвертичной соли присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, нагревают до 80-85С и выдерживают при этой температуре 1 ч. К реакционной массе приливают 40 мл горячей воды (50-60°С), тщате но перемешивают, охлаждают до 1520 0, фильтруют, осадок прокывают

на фильтре водой 2 х 20 мл, тща тельно отжимают. Получают 30-35 г сырого 2-(п-карбометоксиаминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола, из которого выделяют этазол, как . указано в примере 1. Получают

20,5 г фармакопейного продукта, имеющего белый цвет. Содержание основного вещества 99,7%.

Пример 3. Получение 4-(п -г1ми.нобензолсульфамидо) -2 ,6-диметок сипиримидина (сульфадиметоксина).

29,2 г 94%-ного (27,5 г 100%-ного 0,11 моль) п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют в 125 мл дихлорэтана, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина, массу перемешивают, нагревают до . К

0 полученному раствору четвертичной соли присыпают 15,6 г (0,1 моль) 4-амино-2,6-диметоксипиримидина, нагревают массу до 80-85°С и перемешивают при этой температуре 1,5 ч,

5 отгоняют дихлорэтан. Затем к реакционной массе приливают 60 мл воды (40-50 с), охлаждают до 15-20°С, проверяют рН среды. При рН 3 осадок отфильтровывают, промывают водой 2 f20 мл, сушат, получают 35,6 г

4-карбометоксиаминобензолсульфамидо,-2,6-диметоксипиримидина. После омыления 4-5%-ным раствором едкого натра и очистки раствора натриевой соли активированным углем выделяют

5 27,3 г (79,8% на сульфохлорид)

4-(п-аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидина. Содержание основного вещества 99,9%. Цвет - белый. Пример 4. Получение 4-(п0 -аминобензолсульфамидо)-6-метокси пиримидина (сульфс1монометоксина).

29,2 г 94%-ного (27,5 г 100%ного, 0,11 моль) п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют

5 в 60 мл бензола, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую кол- бу с мешалкой, термометром и обратным холодильником,приливают 8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина, массу

0 перемешивают, нагревают до 70с. К полученному раствору четвертичной соли присыпают 12,46 г (0,1 моль) 4-амино-6-метоксйпиримидина и проводят конденсацию с одновременной

. ОТГОНКОЙ бензола при 70-75 0. По окончании отгонки к реакционной массе приливают 80 мл воды, охлаждают до 15-20 с, проверяют рН среды. При рН 3 осадок отфильтровывают, промывают водой 2X 20 мл, сушат, получают 33,8 г 4-карбомеТоксиаминобензолсульфамидо-6-метоксипиримидина. После омыления полученного продукта 4%-ным раствором едкого натра и последующей спиртово-щелочной очистки выделяют 20,8 г (67,6% на сульфохлорид) 4-(п-аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидина. Содержание основного вещества 99,6%, цвет - белый

Пример 5. Получение 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола.

В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 25,2 г (0,1 цопъ) 99%-ного п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и 8,1 мл (7,9 г, 0,1 моль) пиридина. Массу нагревают при перемешивании до , к полученной четвертичной ,соли быстро присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-а.мино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, затем массу нагревают до 95°С и перемешивают 40 мин, после чего приливают 40 мл горячей воды, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20°С, фильтруют, осадок промывают водой, получают 32 г влажного 2- (п-кар|бометоксиаминобензолсульфс1Мидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола, который подвергают окылению. Для этого к полученному продукту загружают 12,8 г едкого натра в 120 мл воды, нагревают при 80-85°С 30-40 мин, обрабатывают раствор активированным углем и гидросульфитом и выделяют этазол сначала через натриевую соль. Затем соляной кислотой при рН 4,55,0. Получают 21,3 г (74,3% на п-кар бометоксиаминобензолсульфохлорид)-фармакопейного этазола. - Пример 6. Получение 4-(п-аминобензолсульфамидо)-б-диметоксипиримидина.

В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружгиот 25,2 г (0,1 моль) п-кapбo ютoкcиаминобензолсульфохлррида и 10,6 г (10,3 г, 0,13 моль) пиридина, массу нагревают до 70°С и к полученной четвертичной соли присыпают 15,6 г (0,1 моль) 4-амино-2,6-диметоксипиримидина, перемешивают 1,5-2 ч, затем приливают 60 мл воды, охлгикдают, отделяют осадок 4 карбометоксиамнобензолсульфамидо-2,6-диметоксипиримидина. После омЕЛления 4,5%-ным раствором едкого натра и очистки ак тивированным углем и гидросульфитом получают 27,6 г фармакопейного сульфадиметоксина fвыход на сульфохлорид 79,8%/.

Пример 7. Получение 4-(п-амино6ензолсульфамидо)-6-метоксипиримидина.

30,6 г 94%-ного (28,8 г 100%-ного, 0,115 моль) п - к арбоме т.ок си-ами 0нобензолсульфохлорида растворяют в 100 МП дихлорэтана при нагревании, фильтруют, отгоняют дихлорэтан, приливают 9,3 г (0,115 моль) пиридина, перемешивают и нагревают до .

5 Затем присыпают 12,46 г (0,1 моль) 4-амино-6-метоксипиримидина, выдерживают массу в течение 2ч, затем приливают 80 мл во,ф, охлаждают, осадок отфильтровывсцот, промывают

0 водой. После омыления полученного продукта 4%-ным раствором едкого натра и последующей спирто-щелочной очистки выделяют 20,3 г фармакопейного сульфамонометоксина.

25

Формула изобретения

Способ получения сульфаниламидов, вклочающий ацилирование аминосоединений производным аминобензолсульфохлорида при нагревании, о т л и ч- а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса и снижения расхода сырья, п-карбометоксиаминобензолсульфохлорид подвергают взаимодействию с пиридином при соотношении 1:1-1,3 при 70-95С и полученную четвертичную соль обрабатывают аминосоединением при соотношении 1-1,15:1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Рубцов М.В., Вайчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, М., Медицина, 1971, с. 127, 136 (прототип).