Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/57 

1

Изобретение относится к способу получения цефалоспориновых соединений которые могут найти применение в медИ цине.

Известны .7- сс-урендогщетамидоцефалоспорановые соединения и способ их получения который заключается в том, что 7-аминоцефалоспорановое соединение подвергают ацнлированию соответствующим рёакционноспрсобйым про-, иэводным ot. -уреидоуксусной Эти соединения обЯадаит айтйбакте 5й; альной активностью.

Целью изобретений является разра-/ бот к а способа получен«я rscneK uetiHH, расширя1о(аих арсенал средств воздействующих на живой органййм, в част . ности антибиотиков цефалоспорааоваго ряда которые могут пь также использованы в качестве дезинфицирующих средств и в качестве пищевых добавок в рацион животных. Цель достигается предлагаемым способом получения цефалоспорановых производных общей

v-Pl-eHtoMH-4-,j

NH«10NHj .JL

О у (ООН

где Н- атом водорода, пиридйл-1-оксо 2-тио, З-метил-1,2,4-тиадиазо ЛИЛ-5-ТИО t 1-метилтетразолил-5-тио; 2-метил-1, 3,4-тиадиазолил-5-тиог пиридиний карбамоилокси- или ацетоксигруппа,-,

Y- атом водорода, хлора, брома фтора, ннтро- или метилсульфонилгруппа,

2- атом кислорода или серы, или их солей.

Способ заключается в том, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы g

NHdONHj

где Y и 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с беизгидриловым или трихлорэтиловьии эфирсж кислоты общей формулы ffl

н,йо

3 J

N,N4-14

(,Н|И

О Соон

где R имеет указанные значения, среде ррганичес.кОго растворителя .;

при пониженной температуре с последующей обрс.боткой полученного продукта/ э случае необходимости, когда Л-ацетоксигруппа, меркаптогетероциклом, соответствующим указанным зна- g чёнкям, или пиридином в фосфатном буферном растворе при рН 6,3-6,5 и повышенной температуре и выделением продуктов в свободном виде или в виде солей„JQ

Предпочтительно стадию ацилирования вести при (-10)-0с, а стадию взаимодействия с меркаптогетероциклом.или пиридином при 50-БОС.

Пример 1. |5-Уреидо-2-(2- jтиенил-) -ацетамидо -7-метоксицефалоспорановая кислота.

2-Тиофенкарбоксальдегид приводят йо взаимодействие с цианистым аммоньем, полученным in sliy из хлористоге аммония и цианистого йатрия. Образу- ющийся аминонитрил гидролизуют, получают тионил-2-(2-амино)-уксусную кислоту Суспензию последнего соединения (0,10 моля в 150 МП воды), обрабатывают 8,1 г цианата калия. Обра- 25 зовавшуюся смесь нагревают до 80°С, образуется прозрачный раствор, который выдерживают 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа- 30 уреидопроизводное. Раствор, содержащий 0,10 МОЛЯ; альфауреидокислоты в 100 1Л ацетона,. содержащего 10,1 г триэтиламина, при О - (-)20°С, превращают в смешанный ангидрид кислоты 35 обработкой 10, этилхлорформиата в течение 30 мин. Холодный () раствор 0,10 моля бензгидрильного эфи-i ра 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты в 400 мл ацетона (1:1), со- 40 держащегоЮ, г .триэтиламина, приливают в раствор смешанного ангидрида и реакционную смесьэнергично перемоиивают при Ос в течение 30-45 мин.х Раствор упаривают под вакуумом для 45

отгонки основной части ацетона, при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2x200 мл охлажденного «л льдом 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2x200 мл 0,5 м соляной кислоты и вновь 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия, упарив.ают,|g выпадает бензгидрильный эфир,

Свободную кислоту получают растворением 1 г эфира и 500 мг анизола в 20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдерживают 30 мин при . Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и доводят рК до 7,5 до растворения продукта. Раствор промывают этилv ацетатом (при лиофилизации водного раствора выпадает натриевая соль целе-65

вого соедитнения). Водный слой подкисляют до осаждения целевого соединени

Пример 2. 7- 7-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамидо -7-метокси-З-дезацтоксицёфалоспорановая кислота. Описанным в примере 1 способом, но заменив 0,1 моля бензгидрильного эфира :7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты 0,1 моля бензгидрильного эфира 7-амино-7-метокси-3-дезацетокси цефалоспорановой кислоты получают целевое соединение.

Пример 3. Калиевая соль 7-{2-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамидс -7-метоксицефалоспорановой кислоты.

1 ммоль продукта из примера 1 расворяют в10 МП 0,1 н. водного раствора едкого калия. При лиофилизации раствора получают целевое соединение

П р и м е Р 4, 7- 2-Уреидо-2-(2-тиенйЛ)-ацетамидо -7-метокси-З- 12-(5-метил)-1,3,4-тиадиазолил - и -цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 0,026 моля продукта из примера 1,2, 1 г бикарбоната натрия h 3,8 г 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола в 200 мл фосфатного буфера (рН 6,4) перемеишвают 5,5 ч при . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой обрабатывают насыщенным растворо поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, упаривают под вакуумом, выпадает целевой продукт.

П р и м е р 5. 7- 2-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамидо -7-мвтоксицефалоспорановая кисгюта,

2-Тиофенкарбоксальдегид приводят во взаимодействие с цианистым аммо ни ем,-полученным in sity из хлористого аммония и цианистого натрия. Образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают тиенил-2-(2-амино)-уксусную кислоту. Суспензию 0,10 моля последней в 150 мл воды обрабатывают 8,1 г.цианата калия. .Образовавшуюся смесь нагревают при , получают прозрачный раствор, который выдерживают 24 ч при комнатной температуре . При подкислемии сго |Яной кислотой до рН. 3/5 выпадает аЛьфа-уреидопроизводное. Раствор,содержащий 0,10 моля альфа-уреидокислоты в 100 м ацетона, содержащего 10,1 г триэтиламина, при 0-(-20)С, превращают в смешанный ангидрид карбоновой кислоты путем обработки 10,8 i: этилхлорформиата в течение 30 мин. В полученный раствор смешанного ангидрида приливают холодный () раствор . 0,10 моля 7-амино 7-метокситрихлорэтилового эфира в 400 мл ацетона (1:1), содержащего 10/1 г триэтиламина и реакционную смесь энергично перемешивают 30-45 мин при . Из раствора отгоняют под вакуумом ацетон при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2 х 200 мл охлажденного льдом 5%-ного воднсзго раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2х 200 мл 0,5 м соляной кислоты и опять 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат под сульфатом натрия, уЬаривают. Выпадает трихлорэтиловый эфир целевого соединения.

Свободную кислоту получают растворением 1 г эфира в 30 мл холодной уксусной кислоты и внесением 1 г цинка при энергичном перемешивании . Через 1 ч растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и доводят РН до 7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этилацетатом (при лиофилизации водного раствора выпадает натриевая соль целевого соединейия). Водный слой подкисляют, выпадает целевое соединение.

Пример 6. 7-J 2-Уpeидo-2-(2-тиeнил) -ацетамидо -7-метокси-З-карбамоилоксиметил- дЗ -цефем-4-карбоновая кислота.

2-Тиофенкарбоксальдегид приводят во взаимодействие с цианистым аммонием, полученным in sity из хлористого аммония и цианистого натрия. Образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают тйенил-2-{2-амино)уксусную кислоту. Суспензию 0,10 мол указанного соединения в; 150 мл воды обрабатывают 8,1 г цианида калия. Образовавшуюся смесь нагревают до , получают прозрачный раствор, который оставляют на 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа-уреидопроизводное. Раствор, содержащий 0,10 моля альфа-уреидокислоты в 100 мл ацетона, содержащего 10,1 г триэтиламина, при О - (-)20 С превращают в смешанный карбоновый ангидрид обработкой 10,8 г этилхлорформиата в течение 30 мин. В этот раствор приливают холодный (около -10°С) раствор 0,10 моля бензгидрильного эфира 7-амино-7-метокси-3-карбамоилоксиметил-ег -цефем-4-карбоновой кислоты в 400 мл ацетона (1:1), содержащего 10,1 г триэтиламина и реакционную смесь энергично перемешивают при ОС в течение 30-45 мин.

Раствор упаривают под вакуумом для отгонки ацетона при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2x200 мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2x200 глл. 0,5 м соляной кислоты и опять 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия.

{упаривают, выпадает бензгидрильный эфир целевого соединении.

Свободную кислоту получают раствором 1 г эфира и 500 мг анизола в 200 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдержав, раствор в течение 30 мин при . Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатываиот 50 мл воды и доводят рН до 7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этиг щетатом (при лиофилизации водного раствора выпадает натриевая соль целевого соединения) . Водный слой подкисляют для осаждения целевого соединения.

Пример 7. 7- 2-Уреидо-2-(2тиенил)-ацетамидо -7-метокси-8-(1пиридинийметил)- д -цефем-4-карбоновая кислота, Раствор 0,046 моля натриевой соли продукта из примера 1, 10 г тиоцианата калия и 10 мл пиридина в 50 мл воды доводят 85%-ной фосфорной кислотой до рН 6,5 и нагревают 6 ч при , 60°с. Раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют 25%-ным раствором абмерлита А-1 в ацетатной форме) в метилизобутилкетоне (6x100 мл) . После выдержки в течение 10-13 ч при 0-5fc собирают выпавшее целевое соединение.

Пример 8. 7- 2-Уреидо-2-(тиенил)-ацетамидо -7-метокси-З- 5-(1-метилтетразолил)-тиометил -й -цефем 4-карбоновая кислота.

Аналогично описанному в примере 1, но заменив бензгидрильный эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты, получают 7-амино-7-метокси-3- 5-(1-метилтетразолил) -тиометил - Л -цефем-4-дифенилметилкарбоксилат целевого соединения, т.пл. 170 175с,

Пример 9. 7- 2-Уреидо-2-(2-фурил)-aцeтaмидoJ-7-метоксицефалоспо-ранрвая кислота.

Фурфурол приводят во взанмодействие с цианистым аммонием, полученным in sity из хлористого аммония и цианистого натра, образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают фурил-2-(2-амино)-уксусную кислоту. Суспензию 0,1С)моля указанной кислоты в 150 мл воды обрабатывают 8,1 г цианата Ксшия. Образовавшуюся смесь нагревают ДО 80С, образуется -прозрачный раствор, его выдерживают 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до .рН 3., 5 выпадает альфа-уреидопроизводное. Раствор, содержащий 0,10 моля альфа-уреидокислоты и 100 мл ацетона, содержащего 10,1 г триэтиламина, при 0(-)20с, переводят в смешанный карбоновый ангидрид обработкой 10,8 г этилхлорформиата в течение 30 мин.

В полученный раствор приливают холодный (-ia°C) раствор 0,10 моля бензгидрильного эфира 7-амино-7-меГоксицефсшоспорановой кислоты в 400 мл ацетона (1:1) и воды, содержащих 10,1 г триэтиламина, и реакционную смесь энергично перемешивают 30-45 мин при . Ацетон отгоняют под вакуумом при комнатной температу ре или ниже. Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2x200.мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора бикар боната натрия, 100 мл воды, 2x200 мл 0,5 м соляной кислоты и опять 100 М1 воды. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают, выпадает бензгидрильный эфир целевого соединения. Свободную кислоту получают, раст Ворив 1 г эфира и 500 мг анизола в 20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдержав 30 мин при . Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и.доводят рН до 7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этилацетатбм . (при лиофилизации водного раствора;0саждает ;я Натриевая соль целевого .соедийёния). :Водный слой подкисляют ;д ярсг1ждёния целевого соединения. Приме р 10. 7- 2-Уреидо-2-(2-фурил -ацетамидо -7-метокси-З-дезацетоксицефалрспорановая кислота Аналогично описанному в примере 9 но, взяв вместо 7-амино-7-метоксицефалоспорановой 1у1слоты 0,1 моля 7-ам но-7-метокси-З-дезацетоксицефалоспорановой кислртЫ:, получают целевое соединение Ир и мер II. Аналогично описан ному в примеру. 9.f но заменив фурфуро эквивЕшентным.количеством альдегида, указанного Б .колонке 1, получают ука ванные производные 7-метоксицефало.спорановой КИСЛОТ,, указанные в ко лонкеП: I , 5-Хлор-2-фуральдегид 7-Д2-Уреидо-2 -(5-хлор-2-фу рил) -ацётами до -7-метокси цефалоспорановая кислота 6-Йод-2-фуральдегид 7- 2-Уреидо-2-(5-ПОДО-2-ФУ рил)-ацета№1до -7-метокси.цефалоспоранр вая кислота 5-Нитрр-;2-фуральяе7- 2-Уреидо-2гид-(5-НИТРО-2-фурил)-ацетамццр -7-меток цефалоспорановая кислота 5-Фенил-2-фуральде- 7- 2-Уреидо-2гид-(5-фенил-2-фурил)-ацетамидо -7-метоксицефалоспорановаякислота 7-12-Уреидо-2З-Фуральдегид-(3-фурил)-ацет ами д о7 - 7 - ме т оксицефалоспорановая кислота5-Бром-2-фуральде7-t 2-Уреидо-2гид-(5-бром-2-фурил)-ацетамидо -7-метоксицефалоспорановая кислота 5-Метилсульфонил7-12-Уреидо-2-2-фуральдегид-(5-метилсульфонил-2-фурил)-ацетамидо -7-метоксицефалоспорановая кислота4-Хлор-З-фуральде7- |;2-Уреидо-(4гид-хлор-3-фурил)-ацетамидо -7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановая кислота Пр и м а р 12. 7- 2-Уpeидo-2-(2r фypил)-aцeтaмидot -7-метокси-З-карбамоилоксиметил- д -цефем-4-карбоновая кислота . Фурфурол приводят во взаимодействие с,цианистым аммонием, полученным in bitij из хлористого аммония и цианистого натрия. Образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают тиенил-2- (2-амино) -уксуснзлв Кислоту. Суспензию 0,10 моля указанной кислоты в 150 мл воды обрабатйвайт 8,1 г цианата калия. Образова1вшуюся смесь нагревают до ,;.долучают прозрачный раствор, в вверживают 24 ч пр«; iKG «JisiTHu ;температуре. При nOAittrdH iitk г рляной кислотой до рй 3V5 t waei ал бфа-уреидопроизвод «ое. Раствор;: еоде{ жа1ций 0,10 моля альф -урёидокислоты в Юр мя ацетона, содержащегю: 10,.1, г триэтилаи нац при О-(-). переводят в, с 1ешанный карбояо ый ангидрид обработкой 10,8 г талхлорформиата э течение 30 мин. В этот pacTiBOp приливают холодный (-lOfe) рэствор 0,10 моля бензгидрильного эфира. 7 a o Ho-7-метокси-3-карбамоилсжс1ИМ€т;С1- А- -цефем-4-карбоновой кислоты 19 400 МП ацетона (1:1), содержавд1агх 10,1г триэтиламина и реакционную. смесь энергично перемешивают При в течение 30-45 мин. Ацетон