Способ получения 4-сульфаниламидо -6-метоксипиримидина Советский патент 1979 года по МПК C07D239/44 

Изобретение относится к способу получения сульфаниламидного препара та, используемого в химиотерапии бактериальных инфекций - 4-сульфани амидо-б-метоксипиримидина (сульфамо нометоксина). Известен способ получения указан ного препарата конденсацией 4-амино -6-метоксипиримидина с п-карбометок сйаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина, образующийся 4-карбометок сисульфаниламидо-6-метоксипиримиди выделяют из- реакционной массы и омьшяют в водном растворе щелочи с последующим осаждением 4-сульфани «амидо-б-метоксипиримидина. Выход технического продукта с т.пл. 192193 составляет 90,5-91% на 4-амино -б-метоксипиримидин 1. Полученный технический сульфамонометоксин можно очистить переосаждением через натриевую соль и получить чистый продукт с т.пл. 204,52, 6 с выходом 79% на . технический сульфамономётоксин. Недостатком известного способа является невысокий целевого продукта и сложность технологического процесса, заключающаяся в том, что из реакционной массы необходимо выделять образующийся 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидин. Кроме того, существенными недостатками известного способа являются загрязнение окружающей среды и загазованность рабочих мест пиридином, обусловленные испарением указанного растворителя в процессе выгрузки и загрузки пасты 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина и его потерями с промывными водами пасты. Целью настоящего, изобретения является упрощение технологии, процесса. Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина, заключающимся во взаимодействии 4-амино-б-метрксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолеульфохлоридомв среде пиридина с последующим омылением образующегося 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина водным раствором щелочи, добавляемым непосредственно в продукт взаимодействия в таком количестве, чтобы полученная водно-пиридлновая смесь содержала 10-20% пиридина.

Изобретение отличается от известного технического решения тем, что водный раствор щелочи добавляют непосредственно в продукт взаимодействия в таком количестве, чтобы полученная водно тиридиновая смесь содержала 10-20% пиридина.

Проведение реакции омыления в указанной среде исключает гидролиз (Целевого продукта. Дпя получения водно-пиридинового раствора используется пиридин, содержащийся в реакционной массе после конденсации п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида с 4-амино-6-метоксипиримидином, для чего к реакционной массе после концентрации без выделения из нее 4-карбометоксисульфаниламидо-6-метоксипиримидина добавлгтется расчетное количество водного раствора щелочи. При этом, нарядду с повышением выхода достигается упрощение технологического процесса и исключение загазованности рабочих мест пиридином за счет ликвидации операций фильтрации,, выгрузки и загрузки 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина.

4-Сульфаниламидо-6-метоксипиримидин (сульфамонометоксин) получают конденсацией п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида с 4-амино-6-метоксипиримидином в среде пиридина, омылением образовавшегося 4-карбометоксисульфаниламидо-6-метоксипиримидинапри добавлении к реакционной массе водного раствора щелочи в количестве обеспечивающем 10-20% пиридина в водно-пиридиновом растворителе, отгонкой водно-пиридинового азертропа с последующим выделением технического сульфамонометоксина при добавлении кислоты до рН 5,5-6,0 и очисткой техническ.ого продукта переосажлвнием из водного раствора щелочи.

Пример 1. Получение 4-сульфаНИЛамидо-б-метоксипиримидина(сульфамонометоксика).

В колбу, снабженную мешалкой, темометром, обратным холодильником загружают 66 г безводного пиридина и 17,0 г 98,4% (16,75 г в пересчете на 100% или 0,135 г-моль) 4-амино-6-метоксипиримидина. После 30 минутного перемешивания при 35-40° и охлаждения массы до 8-10° небольшими порциями в течение 40 мин в кобу добавляют 42,5 г (0,170 г-моль) сухого перекристаллизованного п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида. Во время загрузки температура не должна подниматься выше 10°. Содержимое колбы постепенно нагревают до 50-55° и при этой температуре выдерживают 3 час. Затем в колбу добавляют 300-600 г 8-12% раствора гидроокси натрия. При этом в образовавшемс растворе в состав растворителя входит 10-20% пиридина и,8О-9О воды. Раствор нагревают до 88-90 и при этой температуре в течение 1 час осушествляется омыление 4-карбометоксисульфаниламидо-6-метоксипиримиди на. Окончание процесса омыпения определяется по отсутствию осадка при добавлении к пробе реакционной массы избытка 10% серной кислоты.

Обратный холодильник переключают на прямой и при остаточном давлении 0,3-0,4 атм и температуре в парах 72-74° отгоняют 200 мл водно-пиридиновой смеси, содержащей 33% пиридин Из отгона высаливанием и ректифика|Цией регенерируется 64,9 г сухого пиридина, что составляет 98,5% от загруженного на конденсацию. К раствору после отгонки водно-пиридиновой смеси и нейтрализации избытка щелочи до рН 9,0-9,5 10%-ным раствором соляной кислоты добавляют 3 г активированного угля, содержимое колбы перемешивают в течение 15 мин при 70° и фильтруют через воронку Бюхнера. Из фильтрата добавлением 85 мл 10%-ной соляной кислоты до prf 5,8-6,0 выделяют сульфамонометоксин. Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл воды.

Полученный технический сульфамонометоксин растворяют в 310 мл ,5% раствора едкого натра, раствор обесцвечивают 3 г активированного угля, фильтруют и из фильтрата при 60-70° добавлением 50,4 мл 10% соляной кислоты до prf 5,8-6,0, выделяют в осадок очищенный сульфамонометоксин. Осадок отфильтровывают, промьюают 100 мл дистиллированной воды и сушат под вакуумом при 6070°. Получается 31,5 г чистого, белого сульфамонометоксина, содержащего 99,9% основного вещества, с т.пл. 205-206°. Выход целевого продукта составляет 84,0% от теоретического, считая на 4-амино-б-метоксипиридина.

Формула изобретения

Способ получения 4-сульфаниламидо-6-метоксипиримидина, включающий взаимодействие 4-амино-б-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина и последующее омыление образующегося 4-карбометоксисульфаниламидо-6-метоксипиримидина водным раствором шелочи и выделения целевого продукта из реакционной среды, о т л и ч а ю щ и и, с я тем, что, с це.пью упрощения технологии процесса, водный раствор щелочи вводят непосредственно в продукт взаимодействия 4-;)ми1К)-6-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобенэолсульфохлоридом в таком количестве, чтобы полученная воднопиридиновая смесь содержала 10-20% пиридина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР №408949, кл. С 07D 239/44, опублнк, 1974 (прототип).