Способ получения ( @ )-(-) или ( @ )-(+)-1=метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Советский патент 1985 года по МПК C07D217/02 

О 00

ч

Ичобретенне относится к новому способу получения оптически активных 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохизолинов.

Производные тетрагйдроизохйнолиноп обладают физиологической активностью и входят в состав лекарственргых препаратов.

Известен четьфехстадийный синтез (-1) -1 -метил-1,2,3, 4-тет15агидроизс)хинолина l , заключающийся в ацилировании 1-бензилэтиламина с последующей циклизацией полученного N-ацетил-1-бензилзтш1амина в 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, последний расщепляют с помощью D-винной кислоты и после четырех кристаллизации соли из нее вьщеляют (-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Выходы ни на одной из стадий не указаны. На основании литературных данных по отдельным стадиям можно рассчитать приблизительно выход конечного продукта, который не будет превышать , считая на исходный 1-бензилэтил амин.

Недостатком метода является его сложность из-за стадии расщепления конечного продукта на знантиомеры, а а также использование исходного вещества, не выпускаемого промьшленностыо.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение способа синтеза оптически активного 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Л за счет сокращения числа стадий и использования в качестве исходного вещества оптически активного 1-фенилэтиламина, который является промышленным препаратом. Кроме того, предлагаемый способ дает возможность синтеза обоих энантиомеров 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, поскольку доступны оба энантиомера 1-фенилэтиламина.

Согласно изобретению способ получения (S)-(-1)--или (К)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина OJ состоит в том, что (S)-(-)- или (К)-(+)-1-фенш1Этиламин подвергают конденсации с этиленхлоргидрином, полученный при этом Н-(2-оксизтил)-1-фенилзтиламин кипячением с бромистым тионилом превращают в бромгидрат N- (2-бромэтил)-1-фенилэтиламина, который без дополнительной очистки циклизуют в присутствии хлористого

алюминия в 1-метил-1,2,3,4-теграгидроизохинолин (I), общий выход, считая на исходньй 1-фенштэтю1амин, 30-40%, Из (3)-(-)-1-фенилэтипамяна получают (-)-1-ме тил-1,2,3,4,-тетрагчдроизохинолина lj. Поскольку все реакции протекают без затрагивания асимметрического центра, то (-)-1 имеет также S-конфигурацию.

.Аналогично из (R)-(+)-1-фенилэтиламина получают (Я)-(+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Пример 1, К-(2-Оксиэтил)-1-фенилэтиламин.

12,1 г (0,1 моль) (-)-1-фенилэтиламина ( 4l, без растворителя), 4,1 г (0,05 моль) этиленхлоргидрина и 10 мл воды нагревают 5 ч, подщелачивают 40%-ным раствором NaOH экстрагируют бензолом (4 раза по 30 мл), сушат KjCOj, отгоняют бензол и избыток (-)-1-фенилэтиламина, остаток перегоняют в вакууме, получают /-(2-оксиэтил)-1-фенилзтиламин, выход 87%, т.кип. 39- 0°C/9 мм/ h 1,5520.

Найдено,%: С 72,6; 72,5, Н 9,1, 9,1. .

C,oH,5NO

Вычислено,%: С 72,7, Н 9,2.

Бромгидрат (-)-N-(2-броэтш1)-1-фенилэ тиламина.

К 7,3 г (0,04 моль) (-)-Н-(2-о1КСИзтил)1-фенилэтиламина в 15 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям 11,6 г (0,06 моль, 4,3 мл) бромистого тионила в 15 мл абсолютного бензола, нагревают 1 ч на водяной бане. Выпавший осадок отфильтровьшают, выход 11,3 .г (83%), т.пл. 179-180 0, и очищают переосаждением абсолютным эфиром из метанольного раствора, т.пл. 206-210 с.

Найдено,%: С 39,1, 39,0, Н 5,1, 5,1.

,,,NBr.,

Вычислено,%: С 38,9, Н 4,9.

(-)-1-Нетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин fij ..ч

11,3 г (0,034 моль) неочищенного бромгидрата (-)-к-(2-бромэтил)-1-фенилэтиламйна, 13,4 г AlClj и 280 мл декалина нагрева1от при 145150 С 1-2 ч, разлагают льдом с соляной кислотой, водный слой экстрагируют эфиром, подщелачивают, экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат NaOH, эфир отгоняют, остаток

перегоняют в вакууме, т.Kim. Ос/ мм. Получают 2,92 г (-)- -метил- ,2,3,4-тетрагидроизохинолина, выход 54,5%. Общий вьпсод 39,А%, считая на исходный (-)-1-фенйлэтиламйн. ) - 76,7 (с 0,4, изооктан).

Хлоргидрат (-)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрЬизохинолина, т.пл. 213°С,

НайденоД: С 65,0 65,/ Н 7,9/

7.7.

-

Вычислено,%: С 65,4, Н 7,7, Пример 2. Аналогично примеру 1 из 12,1 г (0,,1 моль) (+)-1-фенипэтиламина (З, +40,6, без растворителя) получают 2,63 г (+)-1-ме.тил-1,г,3,4-тетрагйдроизохинолина.

68177 .4

выход 36%. Хлоргидрат (+)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, Т..ПЛ. 212, (разл.).

Найдено,%: С 65,3; 65,4 Н 7,5, 5 7,8.

, C,o.H,4NCl

Вычислено,%: С 65,4, Н 7,7.

Таким образом, предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта более, чем в 2 раза, упростить способ за счет сокращения количества .стадий, исключения самой трудоемкой стадии расщепления конечного продукта на энантиомеры и

проведения последней стадии без дополнительной очистки промежуточного продукта.

, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-(-)ИЛИ (R)-(+)-1-МЕТИЛ-1,2,3,4-TETPAГИДРОИЗОХИНОЛИНА на основе жирноароматического амина, отличающ ий с я тем, что, с целью повьппения выхода и упрощения процесса, в качестве жирноароматического амина используют (S)-(-)- или (R)-(+)-1-фенилэтиламин и конденсируют его с этиленхлоргидрином, полученньй при этом Н-