Способ получения (+) и (-)-формы оптически активного транс-2,5-диметилпиперидона-4 Советский патент 1984 года по МПК C07D211/74 

Изобретение относится к новому способу синтеза хиральных -пиперидонов - ключевых соединений для синтеза известных лекарственных пре паратов. Известен способ получения оптически неактивного транс-2,5-диметил пиперидона-А из дивинилкетонов. Однако биологическая активность рацематов и антиподов сильно различается. В частности имеются сведени о сравнении анальгетической активности оптически активных изомеров ./+/- и /-/ -1.2,5-триметил-4-фенилпропионоксопиперидина (промедол). При этом показано, что активность /+/-ФОРМЫ превышает анальгетическую активность /-/-формы в 9 раз, а оптически активные диастереомеры пре вышают в несколько раз активность рацемата. В то же время в литературе отсутствуют данные о получении оптически активных у-пиперидонов. Целью изобретения, является разра ботка способа получения оптически активных Y -пиперидонов. Поставленная цель достигается сп собом получения /+/-И /-/-формы опт чески активного транс-2,5-диметилпи перидона-Д общей формулы Л где R- водород, метил,этил, i-фени этил-; и означает метил. Способ заключается в том, что йо метилат 2-замещенного пиперидона-4 общей формулы -& где R и R, имеют вышеуказанные значения а Ц4 означает метил,бензил, подвергают взаимодействию с оптичес активным с1-фенилэтиламин6м. Получе ную при этом смесь диастереомеров N-/cL-фeшlпэtил/-2,3-диметилйиперидо на-4/ разделяют, и каждый из вцделе ных изомеров подвергают гидрогенолизу водородом в присутствии палладиевых катализаторов, например палладиевой черни. Пример 1. Смесь 15 г (0,05 MOjf) иодметилата 1, 2, 5-триметилпиперидона-4, 75 мл ацетона, 50 мл воды и 6,29 мл (0,05 мол) /-/ с --фенилзтиламина нагревают с обратным холодильником на водяной бане до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляют в вакууме i остаток насыщают поташом и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат над ,, эфир удаляют, получают 10 г (80|) частично закристаллизованного желтого масла. Хроматографирование на силуфоле в системе бензол: ацетон 5:1 показало присутствие двух веществ с RrO,3 и RrO,5. Для вьщеления хроматографически чистого продукта реакции полученное масло в 5 мл бензола наносят на короткую колонку, наполненную силикагелем, и элюируют смесью петролейного эфира с эфиром (9:1). Получают 9,8 г светло-желтого масла. Найдено,%: С 78,24-, 78,45-, Н9,45; 9,41; N 6,32; 6,35. . Вычислено,%: С 77,9; И 9,12; N6,05. Полученную при этом смесь изомеров делят следующим образом. К 9,8 г хромато графйчески чистой смеси изомеров Н-/о1-фешшэтил/-2,3-диметилпиперидона-4 добавляют 10 мл петролейного эфира. Вьтавшие .белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным пентаном.Получают 1,3 г (13%) изомера 1Уа с Rf 0,3 (бензол:ацетон 5:1, силуфол), Т.Ш1. 123-124 С (из пентана). Масс-спектрт/е(%): /м+/ 231/6/; 216/35} 112/19; 105/100/v 56/20. ИК-спектр:1710 . ПНР спектр, сГ/мд/ в СС1; 0,93 /д, еНз при Cj/, 1,13 /д CHj при с2/ 1,41 /д.СНд фенилэтильного заместителя/, 1,86 /т, Н,/, 3,09 /KB.H0I/ 4,Т5 /кв. Н при С2/. Фильтрат упаривают. Хроматографический контроль оставшегося количества реакционной смеси (силуфол, бензол: ацетон 5.t) показывает присутствие изомера 1Уб cPj 0,5 и следы изомера 1Уа с RI 0,3. Для вьщеления изомера ,53 г смеси изомеров наносят на колонку, наполненную силикагелем в петролейном эфире. Элюируют последо вательно петрблейным эфиром, смесью 3 петролейный .эфир: бензол в соотношении 1:1, фракции, содержащие изомер с Rf 0,5, объединяют и упаривают. Получают, 2,9 г светло-жёлтого хроматографически индивидуального ма ла. Масс-спектр т/Р/%/: /MV 231/5/; 216/30/; 112/20/,- 105/100/J 56/19/. ИК-спектр: 1720 . riMP-спектр сЛ/мд/ в СС14:0,73/д, СН при С5/0,83/д, CHj при Cf/, 0,93/д СН фенилэтильного заместителя/, 4,22 (кв.СЕ фенилэтильного заместит ля/. Для получения одного из антиподо 2,5-диметилпиперидона-4 в прибор дл гидрирования помещают 1,3 г изомера 1Э мл уксусной кислоты. Гидрируют в присутствии палладиевой черни до полного исчезновения исходного вещества (хроматографический контроль По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, уксусную кисло и образующийся этилбензол удаляют в вакууме. Получают 0,85 г (80%) желт ватьк кристаллов ацетазол 2,5-димети гиперидона-4. Очистку ацетата .прово.дят возгонкой в вакууме. Получают белое кристаллическое вещество, расплывакнцееся на воздухе: Масс-спектр т/е/%/ 127 /100/; 112/57/; 84/44/70/71/- 60/67/. ИК-спектр (свободное основание)j 1710 CM-VC O/-, 3250 /-Нсм ПМР-спек (свободное .основание); «Г/мд/ СС14, 0,86 /д.СН, при Су/; 1,10 /д, Кривая дисперсии вращения (ДВ) в метаноле /М/310-333,7° (впадина), /М/245- -990 (пик), /М/400-95°. Другой антипод получают аналогично 104 и после гидрогенолиза изомера 1Уб получают 0,7 г (77%) ацетата, Уб. т.пл. 90-92(возогнаннь1й) Масс-спектр rn/f /%/: MV127/100/, 112 /66/; 84/40/V 70/60/; 60/60/. ИК-спектр (свободное основание); 1710 , 3250 смУч/. ПМР-спектр (свободное основание), с ;/мд/, СС1 0.86 /д.СН при С -атоме/ 1,10/, СН при С - атоме/. Кривая ДВ в метаноле /М/,.,+400(пик), /М/27 -420 (впадина) /М/250-350 (плечо) . /М/700 +300° . Пример 2. Смесь 1,5 г (0,0042 мол) иодметилата 1-бензил2,5-диметил-пиперидона-4, 0,5 г (0,0042 мол) /-/ -фенилэтиламина, 0,5 г воды оставляют на ночь и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над М SO . После удаления эфира получают 0,6 г (57%) масла, хроматографический контроль которого показывает наличие двух веществ с Rr.0,3 ,5 (силуфол, бензол: ацетон 5.1). К 0,6 г масла прибавляют 6 мл петролейного эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и проьатают пентаном. Получают 0,1 г вещества с Rf 0,3 (силуфол, бензол: ацетон 5:1) т.пл. 122-123 С, не дающей депрессии температуры плавления смешанной пробы с изомером 1Уа, полученным в примере 1. Остаток, содержащий в основном вещество с R , наносят на колонку, наполненную силикагелем в петролейном эфире, элюируют петролейным эфиром, смесью петролейного эфира и эфира (9:1). Получают 0,45 г вещества, идентичного по R|, ИК-КД- и 5IMP-спектрам изомеру 1Уб , полученному в примере 1.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ /+/-И , /-/-ФОРМЫ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ТРАНС- 2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИ,ЦОНА-4 общей форму- , лыОR;•••U.:N' IR\^^'йодметилат 2-замещенного пиперидона- 4 общей формулыо%,'x:iIT/\CHjD-где R - водород, метил, этил, ct-фенилэтил,Р^'-Рл- и означают метил, отличающийся тем, что.v^ и Roимеют вышеу^сазанные зна-где R^чения, а R^ означает метил, бензил, подвергают взаимодействию с оптически активным ot-фенилэтиламином, полученную при этом смесь диастереомеров М-7о1-фенилэтил/-2,5-диметилпипери- дона-4 разделяют и каждый из выделенных изомеров подвергают гидроге-^ нолизу водородом в присутствии палла- диевых катализаторов.2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве палла- диевого катализатора используют палладиевую чернь.о:>&о9)00