Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D217/04 A61K31/472 A61P25/16 

OJ

Изобретение относится к способу получения новых производных изохи- нолина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известным обладающим тем же видом биологическо активности.

Пример 1. Получение малеата 8-(зтилкарбамоиламино)-4-фенил-2-ме- тил-1,2,3,-тетрагидроизохинолина.

Смесь 3,6 г (0,015 моль) 8-амино- 4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина, 1,17 г (0,0165 моль) этилизоцианата и 40 мл безводного бензола нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют. Оста- ток растворяют в 40 мл хлороформа, раствор хроматографируют через колонку с силикагелем и последовательно элюйруют хлороформом (250 мл), содержащим 10% этанола, и хлороформом (250 мл), содержащим 20%- этанола. Соединенные .элюаты испаряют, остаток обрабатьшают (3,8 г) петролейным эфиром. Твердый продукт (3,8 г) смещива ют с раствором 3,5 г (0,029 моль) ма леиновой кислоты и 60 мл этанола. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этнола и охлаждают. Вьтавший продукт (5,0 г) отфильтровывают и перекристал лизовывают из смеси этанола и эфира. Получают 4,5 г целевого соединения. Т.пл.

140 С (разлагается).

%: С 64,93; Н 6,40;

Рассчитано, N 9,88.

(,49).

Найдено,%: С 65,13,- Н 6,49; N9,92

П р и м е р 2. Получение малеата 4-фенил-2-метил-8-(н-пропилкарбамоил амиио)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Поступают аналогично примеру 1 , однако вместо этилизоцианата применяют н-пропилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белых кристаллов (3,5 г). Т.пл. 149- 150 С. Выход 53,0%.

Рассчитано,%: С 65,59; Н 6,65; N 9,56.

,gN50s (,515).

Найдено,%: С 65,80; Н 7,08; N 9,48.

П р и м е р 3, Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламино)-2-метил-4- фенил-I,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Поступают аналогично примеру 1 , однако вместо этилизоцианата применяют н-бутилизоцианата. Получают 1,9 г целевого соединения в виде белого порошка. Выход 42%. Т.пл.145 С (разлагается).

Рассчитано,

N 9,26.

15 31

С 66,20; Н 6,89; NjO, (,54).

N

Найдено,%: С 66,32; Н 6,37; 9,44.

Приме р 4. Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(п-хлор- фенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина i

Поступают аналогично примеру I, однако в качестве исходного вещества применяют 8-аг но-4-(п-хлорфенил)-2- метил-1,2,3,4-тетрагндроизохинолин и н-бутилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белого порошка (7,8 г). Выход 32%. Т.пл.134 с (разлагается).

Рассчитано. %: С 61,53; Н 6,20; N 8,61 ; С1 7,27.

CjjHj ClNjOf (,99).

Найдено,: С 60,97; Н 6,30; N 8,64; С1 7,51.

15 20 30 35

40

g

50

55

П р и м е р 5. Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(п-толил 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина .

Поступают аналогично примеру 1, однако в качестве исходного вещества применяют 8-амино-2-метил-4-(п-толил)- ,2,3,4-тетрагидроизохинолин и н-бутилизоцианат. Получают 8,4 г целевого соединения. Выход 41,5%. Т.пл 189 С (разлагается), желтовато-белый порощок.

Рассчитано,%: С 66,79; Н 7,11; N 8,99.

C,;5Hj,Cl NjOj (,99)

Найдено,%: С 66,30; Н 7,30; N 8,89.

П р и м е р 6. Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламиио)-4-фенил-2- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 5,2 г (0,02 моль) Ы-(2-ами- нобензил)-1-фенил-2-метиламино-1-этанола, 2,2 г (0,022 моль) н-бутилизоцианата и ГО мл безводного бензола 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы, после чего реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Полученное масло (7,2 г) при стояиии твердеет. Продукт состоит из (бу

ь

31329620

тилкарбамоиламино)-бензил -1-фенил-2- метиламино-1-этанола.

7,2 г указанного сырого продукта растворяют в 100 мл метиленхлорида, раствор добавляют медленно в течение 45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6°С 30 мин, выливают в 100 г льда и подщелачивают ю 30%-ным водным растворов гидроокиси натрия. Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом йорциями по 100 мл. Соединенные растворы хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Полученный желтовато-белый порошок (5,4 г) растворяют в 30 мл этанола и добавляют 2,75 г (0,0235 моль) мале- иновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира порциями, охлаждают и выпавший остаток отфильтровывают, после чего перекристаллизовы- вают из смеси этанола и эфира. Полу15

20

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073 моль/кг сестрадиола, свери- эктомизированных за три недели до этого, сигнификантное снижение профилактического отражения.

Применяют испытуемые соединения:

А - дималеат 4-фенил-2-метил-8- (пирролидиноацетиламина)-,2,3,4-те- трагидроизохинолина;

В - малеат 4-фенил-8-(З -изопро- пиламино)-пропиониламино -2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

С - малеат 8-(этиламиноацетилами- но)-4-(п-хлорфенил)-2-метио-1,2,3,4- тетра гидроизохинолина;

D - малеат 8-(бутиламиноацетил- амино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина;

Е - малеат 8-(н-бутилкарбамоил- амино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина;

F - малеат 8-(н-бутилкарбамоилчают 6,0 г целевого соединения. Выход 25 амино)-4-(п-толуол)-2-метил-1,2,3,461,6%. Т.пл. 145 С. Продукт идентичен продукту, полученному по примеру 3.

Фармакологическая активность новых соединений доказана следующими опытами.30

тетрагидроизохинолина;

G - малеат 8-(бутиламиноацетилами- но)-2-метил-4-(п-толуол)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина ;

И - малеат 8-(этиламиноацетилами- но)-2-метил-5-(п-толуол)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.;

1.Акутная токсичность. S.c. после 96-часового периода наблюдения, измеренное LDjo значение.

2.Доза S.C., которая тормозит каталепсию у 50% мьш1ей, вызванную дозой 13 fi моль/кг галоперидола.

3.Наименьшая доза i.n., которая увеличивает или снижает смертность мьш1ей.

4.Доза S.C., которая у 50% мышей тормозит катал епсию, вызванную дозой 110 моль/кг тетрабеназина.

5.Доза S.C., которая у 50% мьшей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 |u. моль/кг тетрабеназина.

6.Наименьшая доза S.c., которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 ;и.моль/кг резерпина.

7.Наименьшая доза i.v. для кошек которая повьшает действием допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку.

8.Наименьшая доза i.e. у крыс, вызывающая стереотипность.

9.Доза для крыс, вызывающая посл электролитического поражения Substan- tia nigra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073 моль/кг сестрадиола, свери- эктомизированных за три недели до этого, сигнификантное снижение профилактического отражения.

Применяют испытуемые соединения:

А - дималеат 4-фенил-2-метил-8- (пирролидиноацетиламина)-,2,3,4-те- трагидроизохинолина;

В - малеат 4-фенил-8-(З -изопро- пиламино)-пропиониламино -2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

С - малеат 8-(этиламиноацетилами- но)-4-(п-хлорфенил)-2-метио-1,2,3,4- тетра гидроизохинолина;

D - малеат 8-(бутиламиноацетил- амино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина;

Е - малеат 8-(н-бутилкарбамоил- амино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина;

F - малеат 8-(н-бутилкарбамоил5

0

0

тетрагидроизохинолина;

G - малеат 8-(бутиламиноацетилами- но)-2-метил-4-(п-толуол)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина ;

И - малеат 8-(этиламиноацетилами- но)-2-метил-5-(п-толуол)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.;

I - 8-(этоксикарбониламино)-4-(п- хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина .

Номифензин (сравнительное соединение) - 8-амино-4-фенил-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина.

Результаты испытаний даны в табл.1 и 2.

Акутную токсичность определяют на мышах. Опыты 2-6 также проводят на мышах, опыты 7-10 - на крысах. Терапевтический индекс - отношение .

45

0

В опыте 3 приняты следующие обозначения: + - повьшение моторики, - - снижение моторики. Знак указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно.

Соединения В, Н и I пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально - средство для лечения бо- 5 лезни Паркинсона). Соединения D, Е, F и G показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехо- ламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие.

Спектр действия предлагаемых соединений отличается от спектра действия номифензина. Предлагаемые соединения не повьшают спонтанную моторик мьшей в отличие от номифенэина. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.

При сравнении действия антигалопе ридола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно установить следующее: частное значение ED столбца 2 и 4 в случае номифензина (1,6), соединения А (2,7) и В (1,7) является большим. Это означает что антидепрессивное действие этих соединений сильнее, чем антипаркин- сонное. Формула изобретения

Способ получения производных изо- хинолина общей формулы

C.RI

-К-СНз HN-CO- NH-R

3296206

где R - водород, низший алкил или

атом галогена; RJ - низший алкил,

или их фармацевтически пригодных ад- 5 дитивных кислых солей,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

N-СНз

f5

HoN

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изоциана- том общей формулы

RJ - NCO,

где Rj имеет указанные значения, при температуре кипения реакционной

массы в среде бензола с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной аддитивной кис- лой соли.

Примечание. TI- терапевтический индекс; - частное от деления индекса ED, представленного в колонке 2 на индекс ED из колонки 4.

Таблица I

Номифензин А В С D Е F

Таблица 2

42 144

28

96

36

Изобретение касается производных изохинолина (ПХ), в частности соединений формулы R2 NH-C(0)-HN N-СНз где И, низший алкил или галоген; RJ - низший алкил, или их Фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, обладающих антидепрессивным и антипаркинсонным действием. Для усиления указанной активности получены новые ПХ. Их синтез ведут из соответствующего изохинолина и изоцианата , где R указан выше, при кипении реакционной массы в среде бензола с вьщелением целевого продукта в свободном виде или фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли. Испьггани ; показывают, что ПХ активнее известного 8-амино-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4,-тетрагидроизохинолина. 2 табл. (У) со ND СО О5 ю