Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D217/04 A61K31/47 A61P25/16 

сд

о

СП

Изобретение относится к способу получения новых производных изохино- лина, оказывающих ценное действие на центральную нервную сястему, и могут найти -применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона.

Цель изобретения - способ получения новых производных ИЗОХИНОЛИНа.,

обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Получение 8-(эток- сикарбониламино)-4-(п-хлорфенил)-2- метил 152,3,4-тетрагидроизохинолина.

Раствор 13,1 г (0,047 моль) 8-ами- но-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина и 300 мл безводного бензола смешивают с раствором 6,8 г (0,0625 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры кипе- ния флегмы и отгоняют бензол. Остаток растворяют в 10 мл воды, подщелачивают добавлением 10 мл концентрированного раствора гидроокиси алюминия при перемеливании и охлаждении и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 100 мл. Соединенные растворы хлороформа высзшивают над безводньм сульфатом натрия, испаряют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,3 г целевого соединения. Выход 45,6%. Белые кристаллы плавятся при .

Рассчитано, %: С 66,19| Н 6,14; N 8,12; С1 10,28, : С,g Н 344,845), : Найдено, %:.С 66,79; Н 5,89; :N 8,42; С1 10,56.

: Пример2. Получение гидрохлорида 8-(этоксикарбониламино)-4-(п- клорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагид- роизохинолина.

7,3 г (0,0212 моль) полученного по примеру 1 основания суспендируют в 50 мл этанола и добавляют Ю мл насыщенного хлористым водородом этанола при охлаждении. К реакционной смеси добавляют эфир и осаждение продукта осуществляется полностью путем растирания о стенки колбы. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Ползгчают 8,1 г целевого соединения. Выход около 100%, Белый порошок плавится при 145-150 0 (разл,).

Рассчитано,% г С 59,85; Н 5,82; N 7,35; С1 18,60; С1 9,30,

C. (М 381,30).

Найдено, %: С 59,74; Н 6,06; N 7,17; С1 18,54; СГ 9,21.

П р и м е р Зо Получение 8-(это- ксикарбониламино)-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

К раствору 5,5 г (0,023 моль) 8- амино-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 50 мл безводного бензола добавляют раствор 3,4 г (0,031 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 30 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 3 ч до кипения, и бензол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл. Соединенные органические экстракты высутаивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают холодным этанолом и перекрис- таллизовывают из этанола,. Получают 3,0 г целевого соединения. Белые кристаллы плавятся при 178 С, выход 37,5%.

Рассчитано, %: С 73,84; Н 7,15; N 9,02.

(М 346,86).

Найдено, %: С 73,96; Н 7,51; N 8,95,

При М е р 4. Получение 8-(буто- ксикарбониламино)-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2,4. г (0,1 моль) 8-амино-4-фенил- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола, после чего добавляют раствор 1,4 г (0,012 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10 мл безводного бензола и реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры кипения. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды со льдом и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония до рН 9, Бензольный слой отделяют, водную фазу дважды экстрагируют бензолом порциями по 20 мл и соединенные бензольные растворы высушивают над безводньм сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся оранжевое масло два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,8 г целевого соединения. Т.пЛ. 106°С. Выход 52,9%. Белый порошок плавится при ,

Рассчитано, %: С 75,43; Н 6,63; N 8,37.

., (М 338,454).

Найдено, %: С 75,19; Н 6,44; N 8,57.

П р и м е р 5. Получение 4-фенил- 8-(-хлорэтоксикарбониламина)-2-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

3.5г (0,015 моль) 9-амино-4-фе- нил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводног бензола, после чего добавляют 1,28 г (0,016 моль) безводного пиридина. По каплям при комнатной температуре при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 2,14 г (0,015 моль) /3-хлор- этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре, выли- вают в 50 мл воды со льдом, органический слой отделяют и водную фазу три раза экстрагируют бензолом порциями по 30 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безвод- ным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении досуха. Получают 4,5 г желтовато-белого вещества.После двукратной перекристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого сое- динения. Выход 52%. Белые кристаллы плавятся при 154°С.

Рассчитано, %: С 66,18; Н 6,14; . N 8,12; С1 10,28.

Ci9H2iClNiOi (М 344,854).

Найдено, %: С 66,29; Н 6,24; N 8,10; С1 10,38.

П р и м е р 6. Получение 9-(бен- зилоксикарбониламино)-4-фенил-2-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

4.6г (0,02 моль) 8-амино-4-фенил 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли.на растворяют в 100 мл безводного бензола и по каплям добавляют 6,2 г 90%-ного бензилоксикарбонилклорида (5,2 мл, 0,03 моль) по каплям при 18 С. Реакционную смесь перемешивают 2ч, после чего разлагают 150 мл ледяной воды и при охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раство- ром гидроокиси натрия (10 мл). Бензольную фазу отделяют, водный слой экстрагируют 2 х 150 мл бензолом, раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток смешивают с 150 мл эфира, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодным эфиром. Желтовато белый порошок (4,7 г), т.пл. 142

5

0 5 о

0

с

5

5

, перекристаллизовывают из эта- . иола. Получают 3,6 г целевого .соединения. Выход 40%. Бел1%1е кристаллы плавятся при 147-148 С.

Рассчитано, %: С 77,39; Н 6,49; N 7,50.

Cj4H24N707 (М 372,474).

Найдено, %: С 77,50; Н 6,78; N 7,70.

2,4 г (0,0064 моль) указанного основания суспендируют в 70 мл эфира, добавляют раствор 0,75 г (0,0064 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 10 мин и охлаждают до . Выпавший продукт отфильтровываю , проьшвают смесью 1 : :9 этанола и эфира и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,4 г малеата 8-{бензилоксикарбониламино)- 4-фенш1-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Выход 79%. Белый порошок плавится при 166-167°С .

Рассчитано, %: С 68,84; Н 5,98; N 5,73.

C gH gN-jO;- (М 488,544).

Найдено, %: С 68,76; Н 5,95; N 5,82.

Фармакологическая активность новых соединений в соответствии с изобретением доказана следующими опытами:

1.Акутная токсичность, S.c. после 96-часового периода наблюдения, измеренное LD о значение.

2.Доза S.C., которая тормозит каталепсию у 50% мышей, вызванную 13р моль/кг дозой галопер1адола.

3.Наименьшая доза i.n., которая увеличивает или снижает смертность мышей.

4.Доза S.C., которая у 50% мьшгей тормозит каталепсию, вызванную дозой 110/U моль/кг тетрабеназина.

5.Доза S.C., которая у 50% мышей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 Н моль/кг тетрабеназина.

6.Наименьшая доза S.c,, которая тормозит у мьш1ей снижение ректальной температуры, вызванной дозой 1,6 |И моль/кг резерпина.

7.Наименьшая доза i.v. для кошек , которая повьш1ает действие допа- мина, действующего на-кровяное давление и мигательную перепонку.

8.Наименьшая доза S.c., у крыс, вызывающая стереотипность.

9.Доза для крью, вызывающая после электролитического поражения Substan- fia nigra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073f моль/кг сестрадиола овери- эктомизированных за три недели до этого сигнификатное снижение профилактического отражения.

Применяли следующие испытуемые Соединения: соединение А - продукт в Соответствии с примером 1; номифен- Зин.- сравнительное соединение, 8- амино-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетра- 1 идроизохинолин - известное соединение,

Результаты испытаний сведены в .: аб,п„ 1 и 2.

Акутную токсичность определяли на (шах. Опыты 2-6 также проводили на . Дозы указаны в мкмоль/кг.Те- р1апевтический индекс - отношение Lp/ED. i В опыте 3 были приняты следующие

- повышение мотори- - - снижение моторики. Знак

обозначения 2

кй,

указывает на то, что испытуемое

соединение в этой дозе неактивно;

|ТВ г гетрабенацины.

Опыты 7-10 проводили на крысах, дозы указаны в мкмоль/кг.

Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 пригодны-для оценки свойств испытуеМ)1х соединений по стимулированию до- пдминерга (потенциально - средство лечения болезни Паркинсона) „ Ис- п 1туемые соединения 4,5,6 и 7 пока- - тэают, в какой степени соединения ;л|грмозчт действие катехоламина, т. е. лф- ч;нциальное антидепрессивное дей- ст:ггие,

I 3 табл. 1 и 2 в качестве вещества для сравнения приводят номифензин, Sifo известное лекарство обладает ан- тйпаркинсонным и антидепрессивным действием.

Спектр действия -соединений в соот ветствии с изобретением отличается о спектра действия номифензина. Соединения общей формулы (I) не повышают спонтанную моторику мьш1ей. Напротив, немифензин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.

Соединение А отличается замечательными терапевтическими свойствами Это соединение; обладает значительно меньшей токсичностью и большей актив

ностью, чем номифензин. Терапевтический индекс соединения А в различных опытах бьш в 2-6, 8 раз больше, чем соответствующие значения номифензина

При сравнении действия антигалопе ридола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, укаэьтающего на антидепрессивное действие, можно Установить следующее.

Частичное значение ED столбца 2 и 4 в случае соединения А является наибольшим (55:13 4,2). Это указьша- ет на то, что это соединение вызьгоа- ет относительно более сильное антидепрессивное действие, чем антипар- кинсонное. Это значение в случае номифензина (1,6) также является большим.

Формула изобретения

о

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

30

хК- СНз HN-COOR

35

где X - галоген;

R - низший алкил;

или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, о тличающий- ся тем,что соединение общей формулы

:н-СНз

БН

45

50

55

где X имеет указанные значения; подвергают взаимодействию с эфиром га- логенмуравьиной кислоты общей формулы

Hal - COOR,

где R имеет указанное значение;

На Г- галоген;

в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли.

71400505 .8

2.Способ по П.1, о т л и .4 а ю - ннческого растворителя используют щ и и с я тем, что процесс проводят. бензол,

в присутствии связывающего кислоту . 4. Способ поп.1, отличаю- средства. щ и и с я тем, что процесс проводят

3.Способ по П.1, отличаю- при температуре кипения реакционной

щ и и с я тем, что в качестве орга- массы.

т а б л ц а t

Изобретение касается производных изохинолина, в частности пол;$гчения общей формулы СН СН-СН-С rNH-COOR -C C-CH7-N CH33-CHa-CH-C H X, где X - галоген; R - низший алкил, или их аддитивных кислых солей, ко- торые оказьшают действие на нервную систему и могут применяться в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующего амина изохинолина и со- ответствутащего эфира галогенмуравьи- ной кислоты в среде органического растворителя (лучше бензола), предпочтительно в присутствии связывающего кислоту средства и при кипении реакционной массы. Выход, %; т.пл., С; брутто-формула: а) 45,6; 155 ; , б) около 100; 145-150(разл.); С в) 37,5; 178; CjgH. HiQo; г) 52,9; 106; С д) 52; 1.54| С .,; е) 40; 147-148; .1 Терапевтический индекс со эдинения (а) 56 3 з.п. ф-лы, 2 табл. (О

Таблица 2

Сравнительные опыты

7 |Г 8 1 9 I 10 1,4 23 42 28 1,3 21 39 26