770050, 1
Изобретение относится к новым физио- дил-2j-l ,2,4- и -1;3,4-оксадиазолам логически активным веществам - &1ири- общей формулы 1 или II В литературе описаны соли 3- или -пиридилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов, обладающие высокой активностью в отношении трихомонад ll. Извест но, что анальгин, широко применяемый в медицинской практике, обладает анальгеэирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием 2 . Целью изобретения является расши рение ассортимента соединений, облада ОП1 1х анальгезирующим действием. Цель достигается производными пиридил-2 -1,2,4- или -1,3,4-окса диазола общей формулы I или IJ. .Г1иридил-2 -1,2,4 и 1,3v4-oKcaдиазолы получают конденсацией гидра зидов или амидоксимов никотиновой кислоты с трихлордиметиламином и N-трихлорметштморфолином в среде ацетонитрила, Реакцию проводят при энергичном перемешивании и нагревании при температуре кипения растворителя в течение 3 ч. Затем реакционную смесь вьтивают в воду, водный раствор ней рализуют раствором едкого кали до рН 7. Оксадиазолы экстрагируют из водного ряствора Хлористым метйле-ном. Экстракты сушат над сульфатом натрия, а затем вьтаривают, выделяя основание. Солянокислую соль получают, обра батьгоая спиртовые растворы газообразным хлористым водородом до рН 2. Йодметилаты получают, обрабатывая ацетоновый раствор 3- пиридил-2 -1,2,4-оксадиазола 5-тикратным избы ком йодистого метила. Пиридил-2 -t,2,4- и 1,3,4-окса диазолы и их соли представляют собо . кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте. Все синтезированные соединения обладают выраженным анальгезирующим действием. Примеры синтезов пиридил 2 1,2,4и 153,4-оксадиаз.олов и их солей. 3- Пиридил-2 -5-диметиламино-1,2,4-оксадиазол. Смесь 10,5 г (0,065 г-м) трихлорметилдиметиламина 8,7 г (0,065 г-м) амидоксима никотиновой кислоты и 50 мл абсолютного ацетонитрила кипятят 3 ч при перемешивании до npeKjiaщения вьщеления хлористого водорода. Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют 10%-ным водным раствором едкого кали до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористьм метиленом. Экстракт упаривают. Остаток - темнокоричневое масло, кристаллизующееся при растирании. Выход 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазола-3,5 (29%) Т.пл. 82-85° (из нонана). Йодметилат 3- пиридш1-2)-5-диметиламине-1,2,4-оксадиазап. 1,9 г (0,01 г-м) 3-(пиридил-2О-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазола растворяют в 30 г-ш ацетона, затем добавляют 4,26 г (0,03 г-мТ метила йодистого. Реакционную смесь нагревают при 50С 30 мин. Выпавший из реакционной смеси желтый кристаллический осадок отфильтровывают. Выход йодметилата 3-(пиридип-2)-5-диметиламино- 1 ,2, 4-оксадиазола 2,2 г (67%)J Т.пл. 169-170С (изопрохгаловый спиот). 2-(Пиридил-2 )-5-диметиламино-1,3,4-оксадиа9ол, 81, г (0,05 г-м) трихлорметилдиметиламина растворяют в 60 мл сухого ацетонитрила, смесь перемешивают, затем порциями добавляют 6,82 г (0,05 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят 3 ч при перемешивании до прекращения выделения хлористого водорода. Осадок отфильтровывают. Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют водньм раствором едкого кали (10%) до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Выход 2-(пиридил-2)-5-диметиламино-1,3,4-оксадиазола 3,7 г (39,5%). Т.пл. 107-108С (из бензола).
2-(Пиридш1-2)-5-морфолино-1,3,4-оксадиазол.
2,7 г (0,013 г-м) N-трихлорметилморфолина растворяют в 50 мл абсолютного ацетонитрила, затем порциями добавляют 1,8 г (0,013 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят 3 ч до прекращения наделения хлористого водорода и после этого упаривают. Полуценную в остатке солянокислую соль растворяют в воде, нейтрализуют водным раствором едкого кали до рН 8. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Остаток - яркооранжевое масло растворяют в спирте, спиртовь раствор насьвцают:сухим хлорист1Л4 водородом до рН 2 и спирт отгоняют. Остаток кристаллизуют при охлаждеНИИ, Выход солянокислой соли 2-(пирНДИл-2(-5-морфалино-1,3,4-оксадназопа 1,3 г (37%),, Т.пл. 167-168 с (из изопропилового спирта).
Характеристика синтезированных соединений приводится в табл.1.
Исслодование токсичности и аняпьгетического эффекта вещества в водных растворах проведено при внутрибрюшинном введении на белых мьшах обоего пола массой 18-20 г вьтисляют по методу Личфилда и Уилкоксона (пробит-анализ), а анальгезирующее действие определяют по методу Комлос и соавт., суть которого заключается в определении латентного периода (с) между моментом начала контакта животного с поверхностью температура которой равна , и моментом облизывания задних лапок. Удлинение латентного периода после введения веществ характеризует наличие анальгетического влияния послених. Лнальгетическое действие синтезированных соединений в условно-терапевтических дозах, равных 10% ДЦ сравнивают с таковым анальгина. Последний Бводят также внутрибрюшинно в зквимолярном соотношении к указанной выше дозе каждого препарата.
Результаты исследований, приведенные в табл.2, свидетельствуют что при сравнительно небольшой токсиности все соединения обладают анальгетическим действием равным или приближающимся к дгйствию анальгина (в зависимости от сроков исследования) . Одно из них - вещество ЛТС-139 превосходит в этом отношении анальгин.
Производные (пиридил-2 )-1,2,4или -1,3,4-0КСадиа3ала общей формулы г5еК К-СНз; Ru:R-№z)20(CH2)2 zuupoxnopud К К-СНз с: ,МЫИАИОДИД станем
