5=Диалкиламино-3-пиридил-1,2,4-триазолы,обладающие анальгетической активностью и способ их получения Советский патент 1985 года по МПК C07D401/04 A61K31/4196 A61P29/00 

Изобретение относятся к п изводным 1,2,4-триазола, обладающим анальгетической активностью, и способу их получения. Известно применение в качестве анальгезирующих средств салицилата натрия, мефенамината натрияС 1 Цель изобретения - расширение а сортимента средств воздействия на ж вой организм и способ получения эти средств. Поставленная цель достигается 5-диалкиламино-З-пиридил-1,2,4-триа лами общей формулы -N-74 HelA Ш2АВ N . где Не - 3 или 4 - пиридил, R-метил или этил, А - водоро В - хлор, или Het - 4 - пиридил, Р-метил, А - метил, В - иод, обладающими анальгетической активностью. Известные способы получения прои водных 1,2,4-триазола, в частности конденсацией ациламиногуанидинов не позволяет получать 5-диалкиламино1,2,4-триазолы 27, Способ заключается в том, что , М -диалкил- N -дихлорметаниминий формулы где R - метил или этил, подвергают взаимодействию с амидраз ном никотиновой или изоникотиновой кислот в абсолютном хлороформе при 60-70 С с последующим вьщелением це левого продукта в виде гидрохлорида или переведением получаемого основания в его йодметилат действие йодистого метила в ацетоне при 50-60 С, Пример 1. 5-Диметиламино-З-/4-пиридил/-1,2,.4-триазол солянокислый, К 3,1 г (0,03 г моль) амидразона изоникотиновой кислоты в 5,0 мл абсолютного хлороформа при энергичном перемешивании добавляют 3,75 г (0,03 г-моль) NI Ы-диметил-М-дихлор метаниминий хлорида. Реакционную смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение 3 ч до прекраще ния вьщеления хлористого водорода при 70, Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 4,2 г 5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазола солянокислого (72%), т.пл. 277-278 0 (спирт-эфир). П р и м е р 2. 5-Диметиламино- -3-/4-пиридшт/-1,2,4-триазол (основание) . 0,7 г солянокислой соли 5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триаз ола растворяют в 10 мл воды и нейтрализуют водным раствором углекислого натрия. Выпадает мелкокристаллический осадок белого цвета. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 0,5 г 5-диметиламино-3-/4-пяридил/-1,2,4-триазола (98%), т.пл.. 177-178 0 (спирт-эфир). Пример 3. Йодметилат 5-диметш1амино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триаз ола. 0,6 г 5-диметш1-3-/4-пиридш1/-1,2,4-триазола растворяют в 10 мл ацетона и приливают 1,28 г (0,009 г моль) йодистого метила (3-х кратньй избыток). Смесь греют на водяной бане при температуре в течение 30 мин. Из раствора вЬтадает желтый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе, Получают 0,9 г (94%) иодметилата 5-диметш1амино-3-/4-пиридш1/-1,2,4-триазола, т.пл. 236-238с, Аналогично получают и другие соединения, указанные в табл,1. При изучении фармакодинамики синтезированных препаратов исследовалась их токсичность в острых опытах и антиэкссудативное и обезболивающее действие (см, табл.2). Токсичность веществ изучалась на белых мышах весом 17-24 г в острых опытах при внутрибрюшинном введении. Так как препараты водорастворимые, то вводились они в виде водных растворов различной концентрации . Результаты опытов обработаны статистически с использованием метода пробит-анализа. Изученные соединения относятся к умеренно- и малотоксичным веществам. Среди триазолов производные изоникотнновой кислоты были токсичнее своих 1шкоти} овых аналогов.

Антиэкссудативное действие изучалось на моделях острого воспалительного отека задней лапки крысы, вызванного субплантарным введением 0,1 мл 10%-ной водной взвеси каолина. Изучаемые препараты вводились внутрибрюшинно в дозе 10% 30 мин до введения флогогенного агента. Объем лапки регистрировался волюметрически через 5 ч после введения каолина. Изученные производные не обладали выраженным антиэкссудативным эффектом на модели остро го каолинового отека у крыс.

Анальгезирзтощее действие исследо вали по методу термического раздра07203. 4

жения. Исследуемыми животными являлись белые мыши, которые помещались в стеклянный стакан, находящийся в термостате, температура воды в коJ тором равнялась . Показателем анальгезии являлось удлинение латентного периода проявления оборонительной реакции (облизывания задних лапок) по сравнению с исходной величиной. Исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно в дозе ЛДув за 30 мин до опыта. Полученные данные свидетельствуют о том, что изученные 5-диалкиламино-З-пиридил-1,2,4-три(J азолы проявляли анах.ьгезкрующее действие (см.табл.2).

Токсичность, антиэкссудативное и анальгезирующее действие 5-диалкИламино-3-пиридил-1,2,4-триазолов

ДЦ

Г мг/кг I мм/кг

150

650 150

Продолжение табл. 2

Анальгезирующая

Угнетение каолиактивностей- % нового отека, % 19.,8 8,,5

88,4т5,5

0,57

28,,7 4,,9 16,,7

45,7,6,3

18,4 55,,0 34,3 107,,7 159,,6 95,8т7,9 94,,9

5-диалкиламино-З-пириднп--1,2,4-триазолы общей формулыN—^NHHelJt ^NR2NАВилиHeiRгде Hci - 3 или 4 - пиридил,R - метил или этил, А-во- дород, В-хлор, 4 пиридил, метил, А-метил, В-иод, обладающие аналь- гетической активностью. 2. Способ получения соединенийпо .п.1,отличающийся тем,что N, N -диалкил-^К -дихлорметаними-ний формулы(Л[ci,C=NRjсе.0г'Де R - метил или этил, подвергают взаимод'эйствию с амидраэо- ном никотиновой или изоникотиновой кислот в абсолютном хлороформе при 60-70"С с последующим .вьщеланием целевого продукта в виде гидрохлорида или переведением получаемого основания в его йодметилат действием йодистого метила в ацетоне при 50-60*С.^ГчЭО:^