Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

784 267

(13)

(51)

МПК

C07D498/04(1995-01-01)

C07F1/06(1995-01-01)

(21) (22)

Заявка

2789620/04, 1979-07-04

(22)

дата подачи заявки

1979-07-04

(45)

опубликовано

1996-02-10

(72)

авторы

Вартанян С.А.Акопян Т.Р.Пароникян Е.Г.Пароникян Г.М.Саркисян Т.П.Акопян Л.Г.Дарбинян Г.А.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

MMHtay, oMefh - CohnN = Birdgen Heterocyeli Part IVTetrahedron Zett, 1976, с.469Батикян ГГ., Арутюнян РМНекоторые аспекты применения протекторов при химическом мутагенезе у человекаБиологический жАрмении, 28, N 1, 1975, с.3Симонян НВи дрВлияние гаммафоса и цистеина на выживаемость бактерийБиологжАрмении, 27, N 2, 1974, с.91Бариляк ИРи дрЭффект протекторов при химическом мутагенезеЦитология и генетика, 12, N 1, 1978, с.50.

КОМПЛЕКС КРАУН-ЭФИРА ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА С ХЛОРИСТЫМ КАЛИЕМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D498/04 C07F1/06

Описание патента на изобретение SU784267A1

Предлагается новое соединение, а именно комплекс нового краун-эфира 3', 6'-диоксопиридазо-[1,2-a] -1,2-диаза-5,8,11- триоксациклотридекан-KCl (1) формулы
• KCl где n 3,
проявляющий антимутагенную активность.

Это соединение может найти применение в различных областях народного хозяйства, в частности, при работе с различными химическими промышленными веществами, при использовании различных цитостатиков (в онкологии), химиотерапевтических и фармакологических средств, обладающих мутагенной активностью.

Предложенное соединение и его биологическая активность в литературе не описаны. В литературе описаны родственные соединения, антимутагенная активность которых не изучена. В качестве антимутагенов широко известны 2-меркаптоэтиламин (МЭА), диметилсульфоксид (ДМСО), L-цистеин и тиомочевина. Однако названные соединения сравнительно слабые протекторы, действие их не универсально и ограничено отдельными тест-объектами.

Целью изобретения является изыскание нового высокоактивного, слаботоксичного, устойчивого и удобного для применения антимутагена, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой нового соединения (1).

Комплекс краун-эфира синтезирован взаимодействием 3,6-диоксопиридазина с 3,6,9-триокса-1,11-дихлорундеканом в присутствии гидроокиси калия по следующей схеме:
• KCl
Индивидуальность полученного комплекса краун-эфира доказана ТСХ (Silufol UV-254, элюент пиридин-вода, 30:1, проявление ультрахемоскопом).

В ИК-спектре синтезированного соединения присутствуют полосы поглощения, характерные для карбонильной группы в области 1680 см^-1 и простой эфирной группы в области 1150 см^-1. Молекулярный вес определен масс-спектрометрическим методом.

П р и м е р. 3',6'-Диоксопиридазо-[1,2-a]-1,2-диаза-5,8,11-триоксациклотридекан·KCl (1).

Суспензию 11,3 г (0,1 моль) 3,6-диоксопиридазина в 100 мл этанола нагревают до кипения и прибавляют раствор 11,2 г (0,2 моль) гидроокиси калия в 100 мл 75%-ного этанола. Смесь кипятят в течение 1 ч и прибавляют по каплям 23,1 г (0,1 моль) 3,6,9-триокса-1,11-дихлорундекана. Кипячение продолжают 24 ч. Осадок отфильтровывают и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Затем водный слой нейтрализуют соляной кислотой. Фильтруют от осадка, выпаривают досуха и прибавляют 50 мл абсолютного этанола. Выпавшие кристаллы фильтруют и сушат. Получают 4,5 г (26,1%) комплекса краун-эфира (1) с т.пл. 255-256^оС.

Найдено, C 41,64; H 5,14; N 8,25.

C₁₂H₁₈N₂O₅ · KCl
Вычислено, C 41,80; H 5,26; N 8,12.

Изучена острая токсичность комплекса краун-эфира (1) и известных контрольных соединений. Результаты приведены в табл.1.

Как следует из табл.1, соединение I оказывает очень слабое токсическое действие (ЛД₅₀ равно 3000 мг/кг веса животного).

Антимутагенное действие комплекса краун-эфира. Антимутагенное действие изучено на биохимических штаммах: Escherichia coli Р-678, ауксотрофный по треонину, лейцину и витамину В₁, Actinomyces rimosus 222 (исходный штамм BS-21), ауксотрофный по лизину, и на индикаторных штаммах Salmonella typhimurium TA-1534, несущий мутацию типа сдвига рамки считывания генетического кода, генотип his D 3052, LPS⁺, Repair Δ uvr B; TA-1535, несущий мутацию типа замены основания в молекуле ДНК, генотип his G46, LPS^-, rfa, Repair Δ uvr B и ТА-1950, несущий мутацию типа замены основания в молекуле ДНК, генотип his G46, LPS⁺, Repair Δ uvr B. Эти штаммы являются ауксотрофами по гистидину.

Антимутагенное действие исследуемого соединения изучали различными методами на вышеуказанных тест-объектах по разным направлениям.

Результаты изучения антимутагенного действия исследуемого соединения и контрольных протекторов в отношении треонинового локуса кишечной палочки и лизинового локуса актиномицетов приведены в табл.2. Как видно из табл.2, соединение I, МЭА и ДМСО оказывают антимутагенное действие в отношении кишечной палочки, а последние и в отношении актиномицетов. Тиомочевина и L-цистеин не оказывают антимутагенного действия на эти тест-объекты.

В табл. 3 представлены результаты изучения антимутагенного действия соединения I и контрольных протекторов в отношении гистидинового локуса сальмонелл ТА-1534 с нормальным бактериальным липополисахаридом (LPS), служащим барьером проникновения веществ в клетки, и ТА-1535 с разрушенным LPS. На штамме ТА-1534 антимутагенное действие оказывает лишь соединение I и МЭА, остальные контрольные соединения не оказывают заметного действия. В отношении штамма ТА-1535 соединение I снижает число спонтанных мутаций на 32% и по активности превосходит контрольные.

Изучено влияние комплекса краун-эфира на мутации, индуцированные химическим мутагенезом (см. табл.4). Из данных табл.4 видно, что соединение I сильно снижает частоту встречаемости ревертантов, индуцируемых новым мутагеном N-(2-метил-4-изопропоксибензенсульфонил)-N'- бутилтиомочевиной (513076). Последний индуцирует мутации по треониновому локусу кишечной палочки в 3500 раз больше контроля. При совместном испытании вышеназванного мутагена с комплексом краун-эфира в 20 раз уменьшается число мутаций, индуцируемых мутагеном самостоятельно.

Результаты изучения антимутагенного действия соединения I и контрольных соединений в отношении кишечной палочки и актиномицетов, облученных УФ-лучами, приведены в табл.5. Из табл.5 видно, что соединение I оказывает сильное влияние на мутации, индуцированные УФ-лучами; снижает выход мутаций по обоим локусам тест-объектов в одинаковой степени на 70% по сравнению с контролем. По антимутагенному действию на актиномицетах соединение I превосходит контрольные препараты.

Соединение I, изученное методом учета мутагенеза в системе с метаболической активацией на штамме сальмонелл ТА-1950 с нормальной бактериальной липополисахаридной системой, затрудняющей проникновение веществ в клетку, в небольшом проценте случаев оказывает антимутагенное действие.

Таким образом, на различных тест-объектах выявлено антимутагенное действие у комплекса краун-эфира. Это соединение снижает выход спонтанной мутации у кишечной палочки на 12% у штаммов сальмонелл на 15 и 32% уменьшает число мутаций, индуцированных УФ-лучами, у кишечной палочки и актиномицетов на 70% Соединение I сильно влияет на мутации, индуцированные химическим мутагеном, снижает число ревертантов в 20 раз по сравнению с контролем. По антимутагенному действию и слабой токсичности соединение I по многим признакам превосходит известные протекторы, изученные в идентичных условиях.

Иллюстрации к изобретению SU 784 267 A1

Реферат патента 1996 года КОМПЛЕКС КРАУН-ЭФИРА ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА С ХЛОРИСТЫМ КАЛИЕМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ

Комплекс краун-эфира пиридазинового ряда с хлористым калием формулы

где n = 3,
проявляющий антимутагенную активность.

Формула изобретения SU 784 267 A1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года SU784267A1

M
M
Htay, o
Mefh - Cohn
N = Birdgen Heterocyeli Part IV
Tetrahedron Zett, 1976, с.469
Батикян Г
Г., Арутюнян Р
М
Некоторые аспекты применения протекторов при химическом мутагенезе у человека
Биологический ж
Армении, 28, N 1, 1975, с.3
Симонян Н
В
и др
Влияние гаммафоса и цистеина на выживаемость бактерий
Биолог
ж
Армении, 27, N 2, 1974, с.91
Бариляк И
Р
и др
Эффект протекторов при химическом мутагенезе
Цитология и генетика, 12, N 1, 1978, с.50.

SU 784 267 A1

Авторы

Вартанян С.А.

Акопян Т.Р.

Пароникян Е.Г.

Пароникян Г.М.

Саркисян Т.П.

Акопян Л.Г.

Дарбинян Г.А.

Даты

1996-02-10—Публикация

1979-07-04—Подача

название	год	авторы	номер документа
КОМПЛЕКС КРАУН-ЭФИРА ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА С ХЛОРИСТЫМ КАЛИЕМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ	1979	Вартанян С.А. Акопян Т.Р. Пароникян Е.Г. Пароникян Г.М. Саркисян Т.П. Акопян Л.Г. Дарбинян Г.А.	SU784268A1
КРАУН-ЭФИРЫ ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ	1979	Вартанян С.А. Акопян Т.Р. Пароникян Е.Г. Пароникян Г.М. Саркисян Т.П. Акопян Л.Г. Дарбинян Г.А.	SU784266A1
КРАУН-ЭФИРЫ ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ	1979	Вартанян С.А. Акопян Т.Р. Пароникян Е.Г. Пароникян Г.М. Саркисян Т.П. Акопян Л.Г. Дарбинян Г.А.	SU784265A1
КРАУН-ЭФИРЫ ИЛИ ИХ КОМПЛЕКСЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ	1979	Вартанян С.А. Акопян Т.Р. Пароникян Е.Г. Пароникян Г.М. Дарбинян Г.А. Саркисян Т.П. Акопян Л.Г.	SU764324A1
ГИДРАЗОН-4-АМИЛОКСИ-3-НИТРОАЦЕТОФЕНОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ	1989	Ирадян М.А. Ирадян Н.С. Пароникян Г.М. Дарбинян Г.А.	SU1626614A1
3-АМИНО-2-КАРБЭТОКСИ- 5,5- ДИМЕТИЛ-8- (N-МОРФОЛИНО)-4,5- ДИГИДРО-7Н-ПИРАНО(4,3-D)ТИЕНО (2,3-B) ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1984	Пароникян Е.Г. Мирзоян Г.В. Норавян А.С. Вартанян С.А. Акопян Л.Г. Пароникян Г.М.	SU1184244A1
8-АМИНО-4,5,5- ТРИМЕТИЛ -7- ЦИАН-5,6- ДИГИДРО-3Н-ТИОПИРАНО [3,4-С] ПИРИДИН-2-ТИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ	1984	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Вартанян С.А. Пароникян Г.М. Акопян Л.Г. Тер-Захарян Ю.З. Оганян Ш.Г.	SU1226819A1
1-АМИНО-8,9- ДИГИДРО-5- МОРФОЛИНО-7,7,8- ТРИМЕТИЛ-2-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-6Н-ТИЕНО [2,3-C] [2,7] НАФТИРИДИН ИЛИ ЕГО ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЕ МУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1989	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Пароникян Г.М. Саркисян Т.П.	SU1640984A1
Гидрохлориды 3-(3-хлор-4-алкоксифенил)-5,6-дигидроимидазо/2,1- @ /тиазолов,обладающие мутагенной активностью	1980	Ирадян Мелкон Арпиарович Ароян Рипсиме Арутюновна Пароникян Гарник Микаелович Дарбинян Гаянэ Анушавановна	SU910637A1
1,2,4-ТРИАЗОЛО -[1,5-А]-8,8- ДИМЕТИЛ-8,9-ДИГИДРО- 10-ЦИАН-6Н-ПИРАНО- [4′,3′:4,5] -ПИРИДИН-5(1Н)-ТИОН	1983	Пароникян Е.Г. Мирзоян Г.В. Норавян А.С. Вартанян С.А.	SU1187440A1