8-АМИНО-4,5,5- ТРИМЕТИЛ -7- ЦИАН-5,6- ДИГИДРО-3Н-ТИОПИРАНО [3,4-С] ПИРИДИН-2-ТИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1995 года по МПК C07D495/04 A61K31/38 

Описание патента на изобретение SU1226819A1

Изобретение относится к новому классу соединений, конкретно к 8-амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тиопира- но[3,4-c]пиридин-2-тиону формулы
C обладающему антимутагенной активностью, и к новому способу его получения.

Целью изобретения является нахождение новой гетероциклической системы, обладающей антимутагенной активностью, и разработка нового способа ее получения.

П р и м е р 1. 8-Амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тиопирано[3,4-c]пи- ридин-2-тион (1).

К смеси 14,1 г (0,1 моль) 1,2,2-триметилпиперидона-4 15,2 или 12 мл (0,2 моль) сероуглерода прибавляют при встряхивании 6,6 г (0,1 моль) динитрила малоновой кислоты. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 22,1 г (83,4%), т.пл. 204-205оС (этанол), Rf 0,50 (хлороформ-эфир, 1:3).

Найдено, С 54,20; H 5,67; N 15,85; S 24,21.

С12H15N3S2.

Вычислено, С 5430; Н 5,69; N 15,83; S 24,16.

В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения: ν, см-1: 3110 ср. 3300 с. (NH2); 2225 c. (CN); 1660 с (NHдеф); 1570 с. (С-С).

ПМР-спектр (пиридин-d5), δ, м. д. 1,05 [6H, с, 5-(СН3)2] 2,30 (3Н, с, 6-СН3); 2,80 (2Н, с, 4-СН2); 3,90 (2Н, с, 7-СН2); 6,50-7,00 (2Н, широкая полоса, 2-NH2).

Масс-спектр (м/е), 265 (М+) 72; 250 (14); 232 (100); 217 (21); 205 (16); 199 (31).

Оптимальными условиями, при которых достигается наибольший выход целевого продукта, являются комнатная температура (18-25оС) и молярное соотношение 1,2,2-триметилпиперидон-4, динитрил малоновой кислоты, сероуглерод 1: 1:2. Понижение или повышение температуры, а также изменение количества сероуглерода приводят к уменьшению выхода целевого продукта.

П р и м е р 2. Процесс проводят по примеру 1, только берут 12,7 г или 10 мл (0,17 моль) сероуглерода, выход 20,7 г (78,1%), т.пл. 204-205оС (этанол), Rf 0,50 (хлороформ-эфир, 1:3).

П р и м е р 3. Процесс ведут по примеру 1, только берут 17,7 г 14 мл (0,23 моль) сероуглерода, выход 21,2 г (80%), т.пл. 204-205оС (этанол).

П р и м е р 4. Процесс проводят по примеру 1, но при 15оС, выход 17,5 г (66,0%), т.пл. 204-205оС (этанол).

П р и м е р 5. Процесс проводят по примеру 1, но при 28оС, выход 20,5 г (77,3%) т.пл. 204-205оС (этанол).

Антимутагенное действие 8-амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тио- пирано[3,4-c] пиридин-2-тиона изучали на ауксотрофных штаммах; Escherichia coli P-678-thr, Actinomyces rimosus 222 lys- и Salmonella typhimurium ТА 1535 his методом доза-эффект. Антимутагенную активность определяли по частоте встречаемости ревертантов от ауксотрофного к прототрофному состоянию по локусам, ответственным за синтез треонина, лизина и гистидина. Тест-культуры обрабатывали соединением 1 в дозе 10 ммоль в течение 10 мин. Контролем служила спонтанная мутация. Влияние предложенного соединения на мутации, индуцированные УФ-лучами, изучали на тех же штаммах кишечной палочке и актиномицетах. УФ-облучение проводили бактерицидной лампой БУФ-30 на расстоянии 60 см от источника излучения при постоянном перемешивании в течение 90 с. Опыты проводили в затемненном боксе при красном свете. При комбинированном действии на тест-культуры один вид обработки непосредственно следовал за другим (протектор + УФ-облучение). В этих опытах контролем служила частота мутаций, возникших при обработке объектов УФ-лучами. В качестве позитивного контроля взяты известные протекторы -2-меркаптоэтиламин (МЭА) и цистамин, которые применяли соответственно в дозах 100 и 25 ммоль. Результаты изучения антимутагенного действия предложенного соединения и контрольных протекторов приведены в табл. 1. и 2. Как видно из табл. 1, предложенное соединение оказывает заметное защитное действие, индуцирует мутации у кишечной палочки, актиномицетов и сальмонелл соответственно на 28,38 и 30% меньше, чем возникшие спонтанно в контрольных вариантах опыта.

В табл. 2 приведены результаты изучения влияния предложенного соединения и контрольных протекторов на выживаемость клеток кишечной палочки и актиномицетов, а также на мутации, индуцированные у этих культур УФ-лучами. Из таблицы видно, что исследуемое соединение также оказывает заметное протекторное действие. Оно существенно увеличивает выживаемость клеток и уменьшает число мутаций, возникших под влиянием УФ-лучей соответственно на 21 и 47,3% по сравнению с контролем.

Острую токсичность предложенного соединения изучали на беспородных белых мышах массой 18-20 г путем внутрибрюшинного введения. Испытывали 6 доз каждого препарата, на каждую дозу брали по 4 мыши. Наблюдение над животными вели в течение одной недели. ЛД50 определяли методом Беренса. Для предложенного соединения ЛД50 составляет 1730,2 мг/кг.

Похожие патенты SU1226819A1

название год авторы номер документа
3-АМИНО-2-КАРБЭТОКСИ- 5,5- ДИМЕТИЛ-8- (N-МОРФОЛИНО)-4,5- ДИГИДРО-7Н-ПИРАНО(4,3-D)ТИЕНО (2,3-B) ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1984
  • Пароникян Е.Г.
  • Мирзоян Г.В.
  • Норавян А.С.
  • Вартанян С.А.
  • Акопян Л.Г.
  • Пароникян Г.М.
SU1184244A1
1-АМИНО-8,9- ДИГИДРО-5- МОРФОЛИНО-7,7,8- ТРИМЕТИЛ-2-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-6Н-ТИЕНО [2,3-C] [2,7] НАФТИРИДИН ИЛИ ЕГО ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЕ МУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Пароникян Е.Г.
  • Норавян А.С.
  • Мирзоян Г.В.
  • Пароникян Г.М.
  • Саркисян Т.П.
SU1640984A1
1,2,4-ТРИАЗОЛО -[1,5-А]-8,8- ДИМЕТИЛ-8,9-ДИГИДРО- 10-ЦИАН-6Н-ПИРАНО- [4′,3′:4,5] -ПИРИДИН-5(1Н)-ТИОН 1983
  • Пароникян Е.Г.
  • Мирзоян Г.В.
  • Норавян А.С.
  • Вартанян С.А.
SU1187440A1
1-АМИНО-8,9- ДИГИДРО-5,8,8- ТРИМЕТИЛ-3,6Н- ПИРАЗОЛО[3,4-B] ТИОПИРАНО [4,3-D]ПИРИДИН ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Пароникян Е.Г.
  • Сираканян С.Н.
  • Норавян А.С.
  • Пароникян Р.Г.
  • Акопян Н.Е.
SU1626648A1
ГИДРАЗОН-4-АМИЛОКСИ-3-НИТРОАЦЕТОФЕНОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ 1989
  • Ирадян М.А.
  • Ирадян Н.С.
  • Пароникян Г.М.
  • Дарбинян Г.А.
SU1626614A1
КРАУН-ЭФИРЫ ИЛИ ИХ КОМПЛЕКСЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ 1979
  • Вартанян С.А.
  • Акопян Т.Р.
  • Пароникян Е.Г.
  • Пароникян Г.М.
  • Дарбинян Г.А.
  • Саркисян Т.П.
  • Акопян Л.Г.
SU764324A1
5-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-АМИНО -8,9-ДИГИДРО -8,8-ДИМЕТИЛ-3,6Н- ПИРАЗОЛО [3,4-B] ПИРАНО[[4′,3′-d]] ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1988
  • Пароникян Е.Г.
  • Сираканян С.Н.
  • Норавян А.С.
  • Пароникян Р.Г.
  • Акопян Н.Е.
SU1540240A1
КОМПЛЕКС КРАУН-ЭФИРА ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА С ХЛОРИСТЫМ КАЛИЕМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ 1979
  • Вартанян С.А.
  • Акопян Т.Р.
  • Пароникян Е.Г.
  • Пароникян Г.М.
  • Саркисян Т.П.
  • Акопян Л.Г.
  • Дарбинян Г.А.
SU784267A1
КОМПЛЕКС КРАУН-ЭФИРА ПИРИДАЗИНОВОГО РЯДА С ХЛОРИСТЫМ КАЛИЕМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМУТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ 1979
  • Вартанян С.А.
  • Акопян Т.Р.
  • Пароникян Е.Г.
  • Пароникян Г.М.
  • Саркисян Т.П.
  • Акопян Л.Г.
  • Дарбинян Г.А.
SU784268A1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2,2-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРО-4Н-ПИРАНО[4,3-D]ФУРО[2,3-B]ПИРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1990
  • Пароникян Е.Г.
  • Оганесян А.Х.
  • Норавян А.С.
  • Арсенян Ф.Г.
  • Степанян Г.М.
  • Гарибджанян Б.Т.
SU1786804A1

Иллюстрации к изобретению SU 1 226 819 A1

Формула изобретения SU 1 226 819 A1

1. 8-Амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тиопирано[3,4-с] пиридин-2-тион формулы

обладающий антимутагенной активностью.
2. Способ получения 8-амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тиопирано[3,4-с]пиридин-2-тиона формулы

отличающийся тем, что 1,2,2-триметилпиперидон-4 подвергают взаимодействию с динитрилом малоновой кислоты и сероуглеродом.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года SU1226819A1

Патент Японии N 8282391, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Gewald K
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
J.Pracht.Chemie., 1966, 31, s.205.

SU 1 226 819 A1

Авторы

Пароникян Е.Г.

Норавян А.С.

Мирзоян Г.В.

Вартанян С.А.

Пароникян Г.М.

Акопян Л.Г.

Тер-Захарян Ю.З.

Оганян Ш.Г.

Даты

1995-08-27Публикация

1984-07-18Подача