последующей обработкой реакционной смеси 2-aминo-l-фeнилпpoпaf oлoм в прсутствии основания при температуре 20-150 С, и полученное соединение общей формулы I (выход 46%), где А группа -С(ОН)СНа.-, выделяют или в случае необходимости подвергают дегидратации в присутствии кислоты при нагревании для получения соединения Общей формулы 1,где А - группа -С-СН(вы-ход 28-39% ) с последующим вьщелением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли.
Полученный на первой стадии 3,3-бис-(тиенил-3)-галоидпропанол без дальнейшей очистки обрабатывают 2-амино-1-фенилпропаном. Эту реакцию можно осуществлять в растворителе или без него, В качестве инертных растворителей или суспендирующих средств пригодными являются, например, применяющиеся для реакции (тие нил-3)-лития с соединением формулы , диизопропиловый эфир,толуол или им подобные. Кроме того, можно использовать также другие алкил- и диалкилбензолы, диалкиловые эфиры, алифатические кетоны и алифатические И циклоалифатические спирты. Реакцию с 2-аминс-1-фенилпропанолом проводят в присутствии основания, например, триэтаноламина, поташа, при температурах предпочтительно 60-120 С. В качестве основания можно также использовать сам 2-амино 1-фенилпропанол.
Для получения соединения формулы I, где А - группа -С-СН-, имеющуюся после взаимодействия с 2-амино-1-фенилпропанолом реакционную смесь обрабатывают водоотцепляющими средствами, например, неорганические кислоты, а именно, серная или галоидоводородная кислота, органические кислоты а именно, щавелевая, муравьиная кислота. Эту реакцию проводят, например, при температуре 20-150 С. Преимущественно применяют такие растворители или суспендирующие средства, как например диалкиловый эфир, диоксан, ледяная уксусная кислота,. бензол, толуол, низшие алифатические спирты и им подобные.
Пример 1. В четырехгорлой колбе с мешалкой, капельной воронкой термометром и холодильником в атмосфере азота к 300 мл абсолютного эфира, и 335 мл 15%-ного раствора н-бутй лития в гексане (0,55 моль) при охлаждении до -15°С прикапывают раствор 81., 5 г 3-бромтиофена .(0,5 моль) в 100 мл абсолютного эфира в течение 1,5 ч. Через 1 ч прибавляют в течение 1,5 ч раствор 36,2 г (0,2 моль) этилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты в 60 мл абсолютного эфира при температуре не выше . Через 4 ч прибавляют 160 мл воды и перемешивают до тех пор, пока температура
не поднимется выше 0°С. Органическую сразу отделяют, сушат MgSO, фильтруют и упаривают на ротационном испарителе . под вакуумом.
Получают 58,2 г 3,3-бис-(тионил-3 -3-бромпропанола в виде светло-желтого масла, выход 96% от теории в расчете на эфир бромпропионовой кислоты.
Это соединение без дальнейшей очистки кипятят с 30,2 г (0,2 моль) (Z)-норэфедрина и 32 мл триэтиламина в 120 мл диизопропилового эфира в течение 18 ч. Затем разбавляют 100 мл д.иизопропилового эфира, охлаждают, отсасывают выпавший осадок, фильтрат при охлаждении льдом смешивают с 6 н раствором НС1 в изопропаноле и выпадает сырая солянокислая соль 1- 1,1-дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3)-(l-фeнил-loкcипpoпкл- (2)-амина.Осадок отсасывают , промывают водой и диизопропиловьо эфиром и сушат в вакууме (51,7 г). После перекристаллизации из изопропанола с добавкой активированного угля получают 36,2 г (44,1%) в расчете на использованный норэфедрин чистого и не содержащего изомеров хлоргидрата левовращающего соединения общей формулы I, которая плавится при 214с с разложением.
Для получения ненасыщенного соединения 50 г этого вещества растворяют в 200 мл этанола при нагревании, смешивают с несколькими миллиметрами 6 раствора НС1 в изопропано.пе и в течение 5 минут кипятят. Затем охлаждают до Ос , выпавший осадок отсасывают промывают ацетоном и перекристаллизозывают из этанола, получают 20,9 г 1,27,6% в расчете ка использованный ::срэфедрин) чистой и не содержащей изомеров солянокислой соли ,3-ди(тиенил-3)-пропан-2-ил-)-(1-фенил-1-оксипропил-2)-амина, т.пл. 231232 0 (разложение).
Пример 2. В1,5л четырехгорл -то колбу с мешалкой, капельной зоронкой, термометром, холодильником с атмосфере азота к 150 мл диизопропилового эфира,100 мл толуола и 295 мл 23%-ного раствора н-бутиллития в толуоле to,875 моль) при прикапывают раствор 101,9 г 3-бромтиофена (0,625 моль) в 100 мл толуола в течение 2 ч. Через 1 ч прибавляют в течение 1,5 ч раствор 45,3 г (0,25 моль) этилового эфира
3-брОМПрОПИОНОВОЙ кислоты в 100 М.Л
толуола при т емпературе не выше .Через 4ч прибавляют 250 мл воды и перемешивс.ют до тех пор, пока температура не поднимется вьоше . Органическую фазу отделяют, сушат MgSO, фильтруют, упаривают в вакууме на насадочной колонне, пока масса кубового остатка не составит примерно 200 г,полученный раствор 3,3 -бис-5 тиенил-3)-3- -бромпропанола
в толуоле кипятят в течение 12 ч с 37,8 г 1-норэфедрина (0,25 моль), 37,5 мл триэтиламина (0,25 Моль) и 3,75 мл воды. Затем раствор подкисляют 55 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле до рН 3, кипятят в течение 5 мин и затем вылй,вают в 300 мл холодной воды, перемешивают и затем нижнюю водную фазу Ьтбрасывают. Затем еще два раза перемешивают, каждый раз с 300 мл воды остаток смешивают с 350 мл воды и отгоняют толуол в виде азеотропа. После этого прибавляют 350 мл этанола, нагревают, добавляют дважды по 2,5 г активированного угля, фильтруют, смешивают фильтрат с 350 мл воды и охлаждают до . Выпавший продукт отсасывают и промывают ацетоном, получают 49,5 солянокислой соли 1- ЕЗ ,З-ди(тиенил-З)-пропен-(2)-ИЛ- -(1-фенил-1-оксипропил-2)амина.
Этот продукт без дальнейшей очистки растворяют в 350 мл этанола и 350 мл воды при нагревании, смешивают с 2,5 г активированного угля, фильтруют, смешивают с 12,5 мл концентрированного аммиака и прибавляют 350 мл воды. Охлаждают до , отсасывают выпавшее основание и промывают водой до нейтральной реакции, получают 42 г 1 - 3 , 3-ди-(тиенил-3)-пр пен-2-ил- -1 -1-фенил-1-оксипропил-2 -амина.
Этот продукт растворяют при нагре вании в 280 мл этанола, смешивают с 25 мл примерно 6 н. раствора НС1 в изопропаноле и охлаждают до 20 С. Осадок отсасывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме, получают 38 г (выход 38,8% в расчете на использованый норэфедрин)чистого и не содержащего изомеров солянокислой соли, температура плавления солянокислой соли 231-232°С. (разложение) .
Формула изобретения Способ получения СЗ ,3-ди-(тиенил-3)-3-оксипропил -(1-фенил-1-оксипропил-2)-амина или 3 ,3-Яи-(тиенил-3) -пропен-2-илЗ - (1-фенил-1-оксипропил-2)-амина общей формулы
3
СНз A-CHjUHCHCHC Hs 1
он ;
где А - группа формулы -С(ОН)СНдили -С-СН-, или их солей с использованием 3-тиениллития в среде простого
5 эфира или С -С -алкилбензола и в случае необходимости дегидратации соединения общей формулы |-, где А - группа формулы -С (OH)CH,, под действием кислоты при нагревании и выделением
0 целевых продуктов в обоих случаях в свободном виде или в виде соли, о тличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, взаимодействию с 3-тиениллитием .
5 подвергают алкиловый эфир, р -галогенпропионовой кислоты общей формулы
HalCHjiCHj COOR (U),
где R - низший алкил, Hal - галоген, при температуре от -80, до -50°С с
0 последующей обработкой реакционной смеси 2-амино-1-фенилпропанолом в присутствии основания при температуре 20-150 с, и полученное соединение общей формулы 1, где А - группа формулы -С(ОН) вьщеляют или в случае
5 необходимости подвергают дегидратации для получения соединений общей формулы 1, где А - группа формулы -С-СН-.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
0
1. Патент ФРГ № 1921453, кл. 12 q 26, 1972 (прототип).
