Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D209/14 C07D209/24 

Изобретение относится к получению новы а елиненнй индольного ряда, а именно I-фенил-2-змниокарбонилиндольных соединений обтией формулы

-OR CO J-Z-1MC

I

R

Rz

Я8

где

водород или алкильная группа с

количеством атомов углерода до

7;

Rj- водород или низший алкил; RJ- водород, галоген, низший алкил

или низший алкоксил; R - водород, галоген, низший алкил

или низший алкоксил; Rj- водо род, низший алкил, галоген,

или низший алкоксил; Re- водород, низший алкил, низший

алкоксил или галоген;

водород; RJ- низший алкил; Rg - низший , алкил

или RI и Rg вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу

«де X - связь, , О или S;

Z - алкиленовая цепь с 2-4 атомами

углерода, которая может быть замещены гидроксияом на не связанном с азотом углероде,

или их с кислотно-аддитивных солей, а об- ладаюших антиаритмическим действием.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармаколо гигческими свойствами.

Пример 1. (М,Ы-Диэтиламино) - 2-оксш1ропш1аминокарбонил -3- метокси-1 -фе- нилиндол.

А. 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 г анилина (10 моль) в 2 л воды нагревают в течение 1,5 ч при 100 С. После охлаждения образовавшийся Ы-фенилгл ции отсасьгеают и промывают водой. Выход 468 г (62,9% в расчете на хлоруксусную клоту) .

Б. 468 г N-фенилглицина при нагревании растворяют в 1,3 л метанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 205 г шдроксида калия в 450 мл метанола. Посл

0

30

js

20

25

35

40

45

50 55

охлажления отсась)пают яьтавигую в осадок калиеиую соль М-фенилглигшна.Выход

392 г (67%).

В. 468 г о-хпорбензойной кислоты при нагревании растворяют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксила калия в 200 мл метанола. После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензой- ной киототы. Выход 394 г (67,4%).

Г. 750 г калиевой соли Ы-фе шлглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбен- зойной кислоты , 268 г карбоната калия и 1,5 г медного порошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренняя температура). После растворения реакционной смеси в воде раствор подкисляют соляной кислотой и выпавшую в осадок N- дифенилглицин-о-карбоновую кислоту отсасывают. Выход 675 г (62,7%).

Д. 675 г Ы-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5 л метанола и 500 мл серной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют затем реакционную смесь выпивают в воду и экстрагируют мети- ленхлоридом. Метиленхлоридную фазу встряхивают с раствором соды, сушат и вьшари- вают, причем получается в виде остатка сырой диметиловый эфир Ы-дифенилглицин-о- -карбоновой кислоты. Выход сырого продукта 614 г (82,4%).

Е. 47,1 г натрия растворяют в метаноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипения и при слабом кипении с обратным холодильником смешивают с раствором 614 г диметилового эфира N-диметилглицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спустя следуюшие 30 мин кипячения реакционную смесь охлаждают и выливают в 1 л воды, подкисляют 250 мл соляной кислоты. Осадившийся метиловый эфир М-фенилиндоксш1овой кислоты отсасывают. Выход 464 г (84,8%).

Ж.. 140 г метилвого эфира N-фенилиндок- скловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната калия при перемешивании кипятят в течение 4 ч. Реакционную смесь вьшивают в воду и образовавшийся метиловый эфир N-фе- т1л.;$-метоксииндол-карбоновой кислоты отсасывают и растворяют в 450 мя метанола. Раствор смецливают с раствором 42 г гидрок- сида натрия в 50 мл воды и кипятят в течете 30 мин. Реакционную смесь растворяют в воде, водаый раствор подкисляют соляной кислотой и осадившуюся N-фенил-З-метокси- индол-2.карбоновую кислоту отсасывают Выход 127 г (90,7%).

3. 92 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоно- вой кислоты растворяют в 920 мл эфира и 30,3 г пиридина. Раствор при охлаждении льдом прикапывают в раствор 28,3 мл тионил хлорида в 160 мл эфира при перемешивании. Смесь в течение 1 ч перемешивают при кон- натной температуре и осадившуюся соль пиридина отсасывают.

Полученный эфирный раствор хлорангидрид М-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты при охлаждении льдом прикапывают к раствору 579 г 1-амино-2-окси-3-диэтиламинопро- пана и 4р г триэтиламина в 70 мл метилен- хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Солянокислый экстракт подщелачивают добавлением раствора едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промыва- jor водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаются 110 г (М,МгДИэтил- амино) 2-оксипропиламино карбонил - 3- мето кси- -1-фенилиндола в виде маслянистого основания. Его растворяют в изопропаноле и переводят в его гидрохлорид. &,1х6д ПО г гидрохлорида (60,6%). Т. Ш1. 148-1 .

Пример 2. 2-(2-(М,М-Диметиламино)- и этиламинокарбонил)-3-окси-1-(4 -хлорфенил)- индол,

16,3 г метилового эфира М-(4 -хлорфенил)- индоксиловой кислоты вместе с 30 мл 1-ди- метилами..о-2-аминоэтана кипятят в течение 2 ч. Избыточный амин отгоняют и оставшееся в виде остатка сырое соединение растворяют в разбавленной водной соляной кислоте. Гидрохлорид указанного целевого соединения осаждается и его отсасывают. Выход 14,1 г сырого продукта. Сырой гидрохлорид переосаждают трижды из смеси метанола с эфиром и один раз перекристаллизуют из изо- пропанола. Выход 10,0 г т. пл. 188-189 С (разложение).

Пример 3. (N,N-Диэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoнил)-3-этoкcи-l-фeнил- индoл.

А. 100 г метилового эфира N-фенилиндок- силовой кислоты (получен аналогично примеру IE) и 16,8 г гидроксида натрия растворяют в 400 мл метанола. Раствор выларива- ют и остаток растворяют в 300 мл диметил- формамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл йодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают. Раствор выпаривают. Получают 77,35 г метилового эфира З-этокси-1-фенилин23843

лол-2-карбглюБоГ кислоты в виде маслянисто- I o сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать негюсредственно в после; уюшей реакции. 5 Б. 77,35 г метилового эфира З-этокси-1- -фенилиндол-2-карбоновой кисиоты вместе с 200 мл 50%-ного этанола и 10,5 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого раствори- 10 тель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисляют разбавленной соляной кистотой. Выпавшую в осадок сырую 3-эток- си-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт растворяют в ди- 15 хлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток пере кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Выход 25,4 г.

В. 1,42 г, 3-этокси-1-фенш1индол-2-карбо- 2Q Овой кислоты в 10 мл дихлорметана сме- Ш1шают с 0,85 мл оксалилхлорвда и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха и растворяют в диоксане. Диоксановый раствор 25 снова вьшаривают, остаток растворяют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл 3- - N,N-диэтилaминo)-2-oкcи-пpoш лaминa. По око1тчании реакции раствор выпаривают, ос таток растворяют в эфире, раствор промыва- ,- ют насышенным раствором поваре1шой

соли, органическую фазу сушат и выпаривают. Остающийся в виде остатка 2- 3- (N,N- диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонш1 - -З-этокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают вырнксталлизовываюшийся гидрохлорид. Т. тш. .

Пример 4. 5-Бром-2- 3-(N,N-даэтил- aминo)-2-oкcиItpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи- -l-фcnилиндoл.

А. 100 г. З-бром-6-хлорбензойной кислоты растворяют в 900 мл изопроПанола. Раствор смсишвают с 23,6 г гидроксида калия в 225 мл метанола. При перемешивании охлаждают, выпавшу ю в осадок калиевую соль З-бром-6-хлорбснзойной кислоты отсасывают и пысуитвают. Выход 103 г.

Б, 103 г калиевой соли З-бром-6-хлорбен- зойной кислоты вместе с 63,2 г калиевой соли 3-бром-б-х;юрбснзойной кислоты вместе с 63,2 г калиевой соли фенилглицина, 25,5 г карбоната калия, 0,5 г медного порошка и 90 л воды нагрепают Б течение 4 ч при 120 С. Реакционную смесь разбаоляют водой, 5 (годкисляют концентрированной соляной кислотой i экстрагируют дихпорметаном. Органи чсскук) (азу сушат над сульфатом натрия, OTij)iuibTpOBiii i;iinT и выпарргоают, причем полу5

0

5

чается N. (4-бром-2-оксикарбонилфенил)-Ы.фе- тшгпицин в виде маслянистого остатка,. Выход 84,7 г.

В. 84,7 г указанной кислоты растворяют 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло переме1шшают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, высушивают и вьша ривают. Остающийся в виде масла диметило- вый эфир Ы-(4-бром-2-оксикарбонш1фетт)- -М-фенилглицина перегоняют в шаровой трубке. Выход 31 г масла с т. кип. 120-140 С/ /0,1 мм рт. ст.

Г. 2,1 г натрия растворяют в 30 мл метанола, к раствору доблавляют 30 мл толуола и кипятят. При кипячении с обратным холодильником прикапьгеают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадивщийся метиловый эфир 5-бром-1-феРШл-индоксиловой кислоты отсасывают. Выход 12 г.

Д. 12 г метилового эфира 5-бром-1-фенил- индоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавляют 2,5 мл диметилсульфата и кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют водой и оса- дившийся метиловый эфир 5-бром-З-метокси- -1-фенилиндин-2-карбоновой кислоты отсасывают.

Е. 12,5 г указанного сложного эфира растворяют в 100 мл этанола (50%-ного) и раствор кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником вместе с 1,6 г гидроксида натрия. Этанол вьшаривают и остающийся водный раствор подкисляю разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают. Оставщуюся сырую 5-бром-З-метокси- 1-фенилнндол-2-кар- боновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. пл. 169-173°С. Выход 7,5 г.

Ж. 1,75 г указанной кислоты в 100 мл дихлорметана смешивают с 0,35 мл окса- лилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем выпаривают досуха и остаток растворяют в диоксане, еще раз выпаривают и растворяют в диоксане. Раствор смешивают по кап каплям с мл 3-(1М,М-диэтиламино)-2-оксипропилам1ша. По окончании реакции выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соды, органическую фазу отделяют, высушивают и вьшаривают. Оставишйся 5-бром-2-13N,N-диэтип- aминo)-2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeт- oкcи -фeнилиндoл растворяют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный хлористый водород, причем выкристаллизовывается гидрохлорид целевого соединения. Т. пл. 201 -103 С.

Пример 5. 5-Бром-2- 3--(М,М-диэтиламино)-2-оксипропш1аминокарбонил -3-меток- си- 1--фенилиндол.

16 г метилового эфира З-метокси-1-феиил- индол-2-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) растворяют в 250 мл

ледяной уксусной кислоты и прикапывают к раствору 1,6 мл брома. Раствор выдерживают в течение 3 ч при 100 С, затем охлажда-j ют и вьшивают на лед. Смесь .экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают, выпаривают и остающийся метиловый эфир 5-бром-З-метокси- 1-фенилиндол-2-карбо - новой кислоты кристаллизуют из эфира.

Метиловый эфир 5-бром-Зметокси-1-фенил- индол-2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4Е и 4Ж, причем получают гидрохлорид целевого соединения. Т. пл. 201-103 С.

5

Пример 6. 5-Метил-2- 3-(N,N-диэтшI- aминo)..2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи- - -фeш линдoл.

А. 12 г метилового эфира З-метокси-5- метилиндол-2-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 1,5 г гидроксида натрия (80% -ного). По окончании реакции добавляют 10 г иодида меди и реакционную смесь нагревают при 100 С в течение . Затем добавляют 8 мл бром- бензола и смедь при перемешивании нагревают при 140 С в течение 20 ч. После охлаждения и добавки воды и метиленхлорида оса- дившееся неорганическое вешество отф1шьт- ровывают, отделяют метиленхлоридную фазу, вьгсунгавают и выпаривают. Остающийся- метиловый эфир 3-метокси-5-метил-1-фенилин- до л-2-карбонов ой кислоты в течение 30 мин кипятят вместе с 3 г гидроксида натрия, 3 мл и 30 мл метанола. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде,

водный раствор экстрагируют эфиром и потом попкисляют до рН 3 соляной кислотой. ОсадивцЕуюся З-метокси-5метил-J -фенил-ин- дол-2-карбонову10 кислоту отсасывают и

0

перекрисгаллизугот из циклогексана. Т. пл. 121-1 22 с, выход 9,6 г.

Б. Указанную 3-метокси-5-метил-1-фенил- индол-2-карбоновую кислоту аналогично примеру 13 переводят в ее хлорангидрид и пос лешгай вводят во взаимодействие с 1-амино- -З-диэтиламино-2-оксипропаном. Целевое ... соединение получают в виде масляного основания. Его растворяют в изопропаноле, раствор смешивают с лимонной кислотой, Осадивишйся цитрат целевого соединения отсасывают и перекристаллизуют из изо- пропанола. Т. шт. 126-128 С. Выход 7,7 г.

Пример 7. 2-tЗ-(N,N-Диэтшlaминo)- -2-oкcипppпилaминoкapбoнил -3-метокси-1- (2 ,4 -диметоксифенш1)-индол.

16,8 г З-метокси-1-(2,4 -диметоксифенил)- -индол-2-карбоновой кислоты и 7 мл три- зтиламина растворяют в 50 мл дихлорметана и прикапьгаают к 4 мл тионилхлорида в 5 мл дихлорметана. В этот раствор прикапывают 8 г 3-(М,М-диэтиламино)-2-оксипро- пиламина, растворенные в 10 мл дихлорметана. Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют дихлорметаном и органическ)то фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остающийся 2- 3- (М,М-дизтиламино) 2-оксипропил4минокарбонил.3-метокси-1-, - (2,4 -диметоксифенил)-индол растворяют в изопропаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый, водород, причем выкристаллизовывается гидрохлорид целевого соединения. Выход 13,4 г, т. пл. 166 - 168°С.

Пример 8. (N,fдиэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoншl -З-метокси- 1-фе- . нилиндол.

К 13,8 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбо- новой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметане, добавляют 15 г 2-хлор-Н-ме- тил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 7,5 г 3-(N,N-диэтилaминo)- -2-оксипропиламина и перемешивают спедующие 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, сушат и выпаривают. Полученное маслянистое целевое соединение согласно примеру 1 переводят в его гидрохлорид. Т. пл. 148-150 С. Выход 12 г.

Пример 9. (N,N-диэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи-l-фe- ш линдoл.

6,6 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоно- вой кислоты и 7 мл триэтиламина в 75 мл

дихлорметана при -- 30 С ггрикапывают к 7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл дихлорметана. При перемеши- J вании температуру медпе1шо повышают до 5 С и добавляют 3,7 г 3-(М,М-диэтиламино) -2-оксипропиламина. Дополнительно переме- ишвают при комнатной температуре, реакционный раствор выпивают в воду и обраба10 тывают как описано в примере 8. Выход . гидрохлорнда целевого соединения 4,5 г, т. пл. 148-150 с.

Согласно описанным ь примерах 1-9 способам можно получать также указанные в

t5 табл. 1 2-(аминоалкиламинОкарбокил)-1-фе1пш индольные соединения формулы 1 из соответ- ствуюших производных 1-фенго1индол-2-карбо- новой кислоты.

Пример 9а. Выделение основания из

20 соли присоединения кислоты 2 г (N,N-ди- этиламино) -2-оксипропил аминокарбонил - 3- -метокси- 1-фенилиндол-гидрохлорида растворяют в 10 мл воды. Раствор подщелачивается разбавленным водным раствором гидроксида

25 натрия и экстрагируется 10 мл меткленхло- рида. Метиленхлоридная фаза отделяется, промывается до нейтральной реакции насышештым водным раствором хлорида натрия, высушивается над сульфатом натрия, отфильтровьтается

30 и концентрируется в вакууме. В качестве остатка получают 1,8 г (Ы,Ы-дизтш1ами- но)-2-оксипропиламинокарбонил -3-метокси-1- феннлиндола в -виде масляного основания. ИК-спектр, 3389; 1659; 1526.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кио- лот обладают ценными фармакологическими свойствами, улучшающей ритм сердца активностью. Соединения отличаются хорошей активностью и высокой физиологической соомес - тимостью. Так, они уже в незначительных дозах обладают удовлетворительным анти- аритм тческим действием. Нежелательное отрицательное влияние их на сократительную

способность сердца крайне незначительно, т.е. соединения обладают особенно благоприятным соотношением антиаритмических удлиняющих рефрактерную фазу сердца действий к отрвда- тельно инотропным побочным действиям и обладают большой терапевтической широтой.

Антиаритм1Р1еские действия соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.

Например, при опытах на мышах соединения проявляют подавляющее действие в опюигении вызваьшого ингаляцией хлороформа мерцания желудочков сорта. Действие соединений на вызван.нл ю ингаляцией хлороформом, пелушс) i

к .onuiiKOM быстрой ocrajroBKe дыхания, вен- тикулярную фибрилляцию (мерцание) при опытах на мышах определяется по методу Lawson.

При этом проведении опытов одновременно можно также определять минимальную токсическую дозу. Тест-вещества вводятся самкам мышей весом по 7-24 г в виде 0,9%.ного раствора NaCl интраперитонеально. Животных по-отдельности выдерживают в стеклянных стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы. Спустя 0 мнн после введения тест-вешества животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат: пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступления остановки дыхания освобождают (вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикуляр- ный ритм и скорость. Определяется, какой процент животных защищается введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.

Соединения в описанном тесте при дозах в пределах 0,1-100 мг/кг проявляют антиаритмические действия.

Также в опытах с крысами по методике Raschak соединения проявляют подавляющее действие в отношении инд)ащрованных вливанием аконитина нарушений ритма сердца (зкстрасистолы ES), вентрикулярная тахикардия (Vt), трепетание желудочков сердца (KF), Так, например, минимальные

)0

4,64 12

эффективные дозы 2-(.(N,N-циэтилaмиlfo)-2- -оксипр()11Иламинокарбояш11-.-метокси- -фенил- индола при внутривенном введешт за 5 мин 5 До начала вливания аконитина следующее.

Экстрасистолы2,15

Вентрикулярная тахикардия2,15 Трепетание желудочт ков сердца 4acjt)Ta сокращений сердца

При этом вещество при испытании на острую токсичность имеет LD 15 164 мк моль/кг интраперитонеальио и

37,3 мк моль/кг внутривенно. Отсюда терапевтическая широта, т, е, доля LDyo /мышь (ЭДицн. ) составляет 8-17.

В качестве опытных доз выбирались до- 20 зы, которые приблизительно соответствуют 5% определенного у мыши содержания введенной подкожно LD5Q 1 в мк моль/кг. В табл, 2 указано содержание введенной LDjo мышь. Предлагаемые соединения уже при 25 дозах менее 3-5% содержания подкожно

введенной LDjo мыщь дают сильную затормаживающую реакцию по сравнению с нарушениями сердечного ритма у .крыеы, вызван ными аконитином. Известные вещества, облада- 3Q ющие дорошим противоаритмическим действием даже при 5% подкожно введенной LDgo , не дают значительной реакции и действуют только при значительно больших дозах.

«

г- ю

-IМ

8 8

888

«л(NvO

О«ЛfN

+

v

-(1Л

с

гг- +

ОС

гч t г- -

+ + +

о

tn

+

ЧО

1/1г JГЛ

+4-4т

ЧО

о оо

°Р 2 + + m

00bgо о

ОТ ОLO

+ +

чО ЧО

о

го

4D

о

о о

о о

о

-I

о

U-1

2 8

in (N

in

Г-)

о

ш

о

in

о ш

го сгч

/

го о

а о

fO

N

го

(J

Г-1

гго

Г)

А

о

in

о

ш

А

А

о о- го

8 8

ш о - гч

О)

(N

ГО

го

ел

I

О «л

I 2

N

о о

и 2

fO

§ S ° 8 л

22

го

Г-1

I f и

« (N

ГО

Tt

о

го

О

tN

1 М

I fN g

rf т}у

чо

«л

N

О

м

С у у

Ю

N Г4

о оГ

л

О

о г)

о

О Ш О оо I -

8

-S

V-- ч- Г-. «Л

.-ч (SI

(Л

с

о

VO

Л ()

О o

О

Л

О

о

CO

Tt

o

tN A

Г4

О

tN

00

rs

о VI

о 1/

о о го

ГЧ

х

(N

U и

1. Способ получения 1-фенил-2-амино- карбонилиндольных соединений обшей co- -z--N /Кэ R8 где R - водород или алкильная группа с количеством атомов углерода до 7; RJ -водород или низцшй алкил; В R 3 -водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; i - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил: ly - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; -водороп, низший алкил, низший ШЕ- коксия или гялоген; Ry - водород; RJ - низший алкил; Rg - низший алкил, или Rg и Rg вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу где X - связь, -CHj-, О или S; Z - алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, которая может быть замешена гид- роксилом на не связанном с азотом углероде, или их кислотно-ада;ит1шных солей, о т л и - ч а ю ш к и с я тем, что соединения об- , шей (Ьормулы S (Л имеют укагде R,, RJ, R, RJ, Rg и RY занные выше значения; X - гидроксил, галоген, низший алкок- cjm или OCOW-rpynna, в которой W - низший алкил или низигай алкоксил, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы ю to со ОО СО HN-Z-N Я. Rs где Z , R,, R и R.J имеют указанные выше значения с последующим выделением целситчх продукта в свободном виде или « 1яще киолотно-аяиигипных солей.