Изобретение относится к области получения новых 2- (тиенил-З-амино) -1,3-диазациклоалкенов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предложен основанный на известных реакциях способ получения соединений общей формулы I х БД ii-B таг RJ, R2 и Кз - водород, низший алкил, галоген или фенил; или Rs и Кз -вместе образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь; 2 - прямой или разветвленный радикал алкилен с 2-4 С-атомами, из которых 2-3 Сатомов находятся в кольце) или их солей, заключаюш,ийся в том, что соль тиенил-3-изотиурония, или тиенил-3-тиомочевину, или тиенил-3 гуанидин, или тиенил-3-нитрогуанидин или тиенил-3-цианамид формулы II Б.-т-т-Ш-В где R могут быть группы: .... .«)-сГ™ -HXjiJbC Ч ; 2)-с, ..;S)CN МШОг Шг Rs - низший алкил и X - анион кислоты, предпочтительнее галогеноводородной кислоты, подвергают взаимодействию с алкилендиамином формулы III НгЫ-Z-NH2, или его моносолью. В случае необходимости полученные соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов Ri, R2 или Rs - водород, галогенируют известными способами, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободнем виде или в виде солей. Получение новых соединений формулы I по предлагаемому способу возможно при простом нагреве (0,5-3 час) изотиурониевой соли формулы Па с алкилендиамином формулы III до температур 80-200°С. В качестве алкилендпаминов могут быть применены, например этилендиамин, 1,2-пропилендиамин или 1,3-пропилендиамин, 2,3-диаминобутан, 1,3-диаминобутан и 1,2-диаминобутан. Реакция может быть
также проведена в присутствии растворителя при температуре 60-140°С. В качестве растворителей применяют преимущественно растворители, которые содержат полярные группы, такие как вода или низшие спирты, например метанол, этанол и изопропанол. Правда, при наличии растворителя требуется более продолжительный нагрев (5-20 час) и работать приходится преимущественно под давлением. В обоих случаях целесообразно применение избытка алкилендиамина (ПО- 150%).
Соли изотиурония формулы III получают известным снособом путем нагревания соответствующей тиомочевины формулы II с низшим алкилгалогенидом или с дналкилсульфатом в растворителе, например в низшем спирте. Тиомочевины также могут быть получены по описанным в литературе методам из соответственно замещенных аминотиофенов.
Вместо изотиурониевых солей возможно неносредственное нагревание предпочтительно нод вакуумом при температу ре от 100 до 200°С тиомочевины формулы Иб с алкилендиаминами общей формулы III. При этом также предпочтительно применение избытка 1,2-алкилендиамина.
Получение необходимых для процесса продуктов возможно также при действии алкилендиаминов общей формулы III или их соответствующих моносолей на тиенил-3-гуанидин формулы П-в или их солей неорганических или органических кислот. При этом реакцию можно проводить как с растворителями, так и без растворителей. Темнература реакции 100-200°С, но предпочтительнее 130- 150°С. В качестве растворителей применяют высшие спирты, нитробензол и т. п. В качестве неорганических солей могут быть иснользованы например гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты и нитраты, а органических солей - сульфаты бензола или толуола.
В качестве исходных веществ вместо тиенил-3-гуанидина возможно также применение соответствующего нитрогуанидина формулы Иг, если последний нагревать с алкилендиамином общей формулы III в подходящем растворителе, например, этаноле, пропаноле, бутаноле или амиловом спирте. Исходные продукты могут быть получены реакцией соответствующего аминотиофена с Ы-метил-Ы-нитрозо-Ы-нитрогуанидином.
Реакция тиенил-3-цианамида формулы П-д с алкилендиамином или с его соответствующей моносолью проводится преимущественно при температурах 50-200°С, в частности от 100 до 150°С в нрисутствии растворителей или без них. При этом выгодно работать с избытком алкилендиамина или его соответствующих солей и выбирать такой растворитель, чтобы реакция могла происходить в гомогенной фазе. В качестве растворителей могут служить в лсщие спирты такие, как бутанол, амиловый спирт или гексапол; подходящими солями алкилендиаминов могут служить, например моногидроиодиды или п-толуолсульфонаты. Тиенил-3-цианамид можно получить из соответствующей тиенил-З-тиомочевины и сульфата меди в щелочном растворе.
При желании возможно проводить галогенирование соединения формулы I, в котором но меньшей мере один из заместителей Ri, R2 или Нз - водород. При этом получают соединения, в которых RI и/или Ra и/или Ra нредставляют собой один или несколько атомов галогена. В качестве галогенирующих средств здесь служат элементарные бром или хлор, хлористый сульфурил, N-хлорсукцинимид, Nбромсукцинимид, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, йодмонохлорид и др. в зависимости от галогенизирующего средства работают в эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, сероуглероде, ледяной уксусной кислоте, нитробензоле, тионилхлориде, хлористом сульфуриле при температурах от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, иногда с добавкой катализаторов, например хлористого алюминия или хлорного железа.
Соединения общей формулы I могут быть переведены обычными способами в соответствующие соли. Для образования солей могут быть использованы неорганические и орга)шческие кислоты, например уксусная, молочная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, ацетиловая, аскорбиновая, оксиэтансульфоновая, хлористоводородная или бромистоводородная кислоты.
Пример 1. а) 2-{Тиенил-3-амино-1,3-диазациклопентен) -2.
30 г гидроиодида 3-тиенил-5-метил-изотиурония (т. пл. 113-115°С), полученного из N3-тиенилмочевины (т. пл. 185-187°) и метилйодида в абсолютном метаноле, перемешивают с 10,8 мл этилендиамина и 125 мл метанола в автоклаве в течение 20 час при 100°С. После охлаждения метанол отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, отфильтровывают от нерастворимых частиц и водную солянокислую фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Затем водную фазу фильтруют через уголь и при охлаждении подщелачивают при помощи концентрированного натриевого щелока. Выпавший осадок отделяют, сушат и перекристаллизовывают из бензола (т. пл. 155- 156°С). Из свободного основания при помощи эфирного раствора соляной кислоты получают гидрохлорид 2- (З-тиениламино) -1,3-диазоциклопентена-(2), который перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петролейного эфира. Т. нл. 187-188°С.
Аналогичным путем получают:
б) 2-(4-метилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклопентен-(2) (т. пл. 156-158°С); гидрохлорид (т. пл. 200-202°С);
в) 2- (4-метилтиенил-3-амино) -1,3-диаза-4метилциклопентен-(2) (т. пл. 172-173°С); гидрохлорид - т. пл. 132-133°С;
г)2-(4-хлортиенил-3-амино)-1,3-Диазациклопентен-(2), (т. пл. 174-175°С); гидрохлорид - т. пл. 205°С,
д)2-(2,4-диметилтиенил-3-амино)-1,3-Диазациклопентен- (2);
е)2- (2,4-дихлортиенил-3-амипо-1,3-диазациклопентен-(2), разложеиие гидрохлорида при 295°С;
ж)2-(2-хлор-4-метилтиенил-3-амино)-1,3диазациклопентеи-(2) (т. пл. 152°С); гидрохлорид т. пл. 228-229°С;
з)2-(5-метилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклопентен-(2);
и) 2-(4,5-диметилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклопептен- (2);
к) 2-(4-этил-5-метилтиенил-3-амино)-1,3диазациклопентен- (2);
л) 2-(5-фенилтиенил-3-амипо)-1,3-диазациклопентеп-(2);
м) 2-(4,5-тетраметилептиенил-3-ами1ю-1,3диазациклопеитен-(2)
п) 2- (4-фенил-5-метилтиенил- (З-амипо) 1,3-диазациклопентен- (2);
о) 2-(2-хлор-4-метилтиенил-3-амино)-1,3диаза-4-метилциклопентен- (2); гидрохлорид т. пл. 168-169°С;
п) 2- (2,5-дихлор-4-метилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 167-168°С;
р) 2- (2-хлортиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентеи-(2); гидрохлорид т. пл. 181 - 182°С;
с) 2-(2-иод-4-метилтиенил-3-амиио)-1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 215- 216°С;
т) 2- (2,5-дииод-4-метилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклопентеп-(2); гидрохлорид т. пл. 204-205°С.
Пример 2. 2-(4-Метилтиенил-3-амино)1,3-диаза-4-метилциклопентен- (2).
31,3 г 4-метилтиенил-3-5-метилпзотиоурония гидроиодида (т. пл. 119-120°С), полученного из 4-метилтиеиил-З-тиомочевины (т. пл. 158-159°С) и метилиодида в абсолютном метиловом спирте, нагревают в течение часа до 130-150°С с 8,2 г 1,2-диаминопропана. При этом происходит энергичная реакция с образованием метилмеркаптана.
После охлаждения остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой, отфильтровывают от нерастворимой части, кислый раствор экстрагируют несколько раз метиленхлоридом и фильтруют через уголь. Затем при охлаждении льдом и добавлении концентрированного раствора едкого натра раствор доводят до щелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают небольшим количеством ледяной воды, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола (т. пл. 173-174°С). Гидрохлорид, полученный из осадка при обработке его эфирным раствором соляной кислоты, плавится при 132- 133°С (после перекристаллизации из смеси изопропанол/петролецный эфир).
6
Аналогично способу примера 2 могут быть также получены соединения, приведенные в примере 1. Пример 3. а) 2-(2,5-Дибром-4-метилтиеиил-3-амино)-1,3-диазациклопептен-(2).
1,8 г 2-(4-метилтиенил-3-амино)-1,3-дпаза-циклопеитеиа-(2) растворяют в 15 мл ледяной yKcyciioii кислоты и прп помешивании при комнатной температуре добавляют по каплям
раствор 1,02 мл брома в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Затем еше 20 мин перемешивают, суспензию выливают в 50 мл ледяной воды и полученный раствор доводят до щелочной реакции при охлаждении льдом.
Выпави1ий осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат и переводят в гидро.хлорид эфирным раствором соляной кислоты. После перекристаллизации из смеси пзопропанол/эфир получают 2-(2,5-дибром-4метилтпенил-3-амино)-1,3 - диазациклопентен(2), который плавится при 224-225°С.
Аналогично способу примера 3 могут быть также получены следуюшие соединения:
б)2-(2,5-дибромтиенил-3-ампно)-1,3-диазациклопентен- (2);
в)2-(2,5-дибром-4-хлортиенил-3-амино) 1,3-диазациклопентен- (2);
г)2- (2-бром-4,5-диметилтиенил-3-амицо) 1,3-диазациклоцентен-(2);
д) 2-(2-бром-4-этил-5 -метилтиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентен- (2):
е) 2-(2,5-дибромтиенил-3-амицо)-1,3-диазациклогексен-(2).
Пример 4. а) 2-(2-Хлор-4-метил-тиенилЗ-амнно) -1,3-диазациклопентен- (2).
10 г 2-(4-метилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклопентена-(2) растворяют в 125 мл хлороформа и прп 0°С по каплям добавляют раствор 7,5 мл хлористого сульфурила в 15 мл хлороформа. Зател в течение 2 час смесь нагревают до кипеппя. После охлаждения отгоняют под вакуумом хлороформ и избыточный хлористый сульфурил. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислую фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой сушат, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в большом количестве
эфира и прп помощи эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид, который после перекристаллпзапии из смеси изопропанол/петролейный эфир плавится при 228-229°С. Т. пл. свободного основания 152°С (из смеси
метилциклогексан/бензол).
Аналогичным путем получают: б) 2-(2,4-дихлортиенпл-3-амино)-1,3-д,пазациклопентен- (2).
Гидрохлорид разлагается при 295°;
в) 2-(2-хлор-5-метилтпенил-3-амино)-1,3диазациклопентен- (2).
г)2-(2-хлор-4,5-диметилтиенил-3-амино) 1,3-лиазациклопептен-(2).
д)2- (2-хлор-4-этил-5-метилтиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентен- (2). е)2- (2-хлор-4-метилтиенил-3-амино) -1,3диазациклогексен-(2); гидрохлорид т. пл. 208-209°С. ж)2- (2-хлор-4,5-тетраметилентиенил-3амино) -1,3-диазациклопентен- (2). - з) 2-(2-хлор-4-метилтиенил-3-амино)-1,3диаза-4-метилциклопентен- (2); гидрохлорид т. пл. 168-169°С. и) 2- (2-хлортиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 181 - 182°С. к) 2- (2-хлор-4-этилтиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентен- (2). Пример 5. а) 2-(4-Метилтие1 ил-3-амино) -1,3-диазациклогексен- (2). Смесь 7,9 г 4-метилтиенил-3-5-метилизотиозфониумгидроиодида (т. пл. 119-120°С), который получен по примеру 2, 2,1 г 1,3-диаминопропапа и 25 мл метанола перемешивают в автоклаве в течение 20 час при 100°С. Дальнейшая обработка производится аналогично примеру 1. Свободное основание, перекристаллизованное из изопропанола плавится при 166-167°С; т. пл. гидрохлорида 154- 155°С. Аналогичным путем получают: б)2-(4-метилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклогексен)-(2). в)2-{тиенил-3-амицо)-1,3-диазациклогексен-(2). д) 2-(2,4-диметилтиенил-3-амипо)-1,3-диазациклогексен- (2). с) 2-(2,4-дихлортиенил-3-амипо)-1,3-диазациклогексен-(2). ж)2-(5-метилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклогексен-(2). з)2-(4,5-диметилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклотексен- (2). и) 2-(4-этил-5-метилтиенил-3-амино)-1,3диазациклогексен- (2). к) 2-(5-фенилтиенил-3-амино)-1,3-диазациклогексен-(2). л) 2- (4,5-тетраметилентиенил-3-амино) 1,3-диазациклогексен- (2). м) 2-(4-фенил-5-метилтиенил-3-амипо)-1,3диазациклогексен- (2). Пример 6. а) 2-(2-Иод-4-метилтиенил-3амино) -1,3-диазациклопентен- (2). 1,8 г 2-(4-мeтилтиeнил-3-aминo)-l,3-диaзaциклoпeнтeн-(2) растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре по каплям добавляют раствор, 1,63 г йодмоиохлорида в 17 мл ледяной уксусной кислоты. Затем приливают 75 мл воды и в течение 20 мин нагревают до 80° и при этой температуре оставляют до исчезновения окраски иода. После охлаждения прибавляют активированный уголь, фильтруют и при охлаждении доводят раствор до щелочной реакции раствором едкого натра. Твердый остаток растворяют в эфире, подкисляют эфирной соляной кислотой, растворитель отделяют, остаток кипятят с ацетоном и затем отфильтровывают. Перекристалопизированный из смеси этанол/;|.иизопропилоБЫй эфир гидрохлорид 2-(2-иод-4 етилтиенил-З-амино) - 1,3 - диазациклопенен-(2) им.еет т. пл. 215-216°С. Аналогичным путем получают: б)2-(2-иодтиенил-3-амино)-1,3-диазацккопентен-(2). в)2- (2-иод-4-метилтиенил-3-амино) -1,3-диза-4-метилциклопентен- (2). г)2- (2-иод-4-метилтиенил-3-амино)-1,3-дизациклогексен- (2). е) 2-(2-иод-5-метилтиенил-3-амино)-1,3-дизациклопентен- (2). ж)2- (2-иод-4,5-диметилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклопентен- (2). з)2- (2-иод-4,5-тетраметилентиенил-3-амио) -1,3-диазициклопентен- (2). и) 2- (2-иод-4,5-тетраметилентиеыил-3-амио) -1,3-диазациклогексен- (2). к) Если в примере 6а применяют 3,25 г йодонохлорида, то получают 2- (2,5-дийод-4етилтиенил-3-дииазациклопентен-2) темпеатура размягчения гидрохлорида 204-205°С. л) 2- (2,5-дииодтиецил-3-амино) -1,3-диазациклопентен-(2). м) 2- (2,5-дииод-4-метилтиенил-3-амино),1,3--диаза-4-метилциклопецтен- (2). и) 2- (2,5-дииод-4-метилтиеиил-3-амино) 1,3-диазациклогексен- (2). о) 2-(2-5-дииод-4-хлортиенил-3-амино)-1,3диазациклопентен- (2). п) 2-(2,5-дииод-4-хлортиенил-3-амино)1,3-диазациклогексен- (2). р) 2- (2,5-дииод-4-хлортиенил-3-амино) -1,3диаза-4-метилциклопентен- (2). Пример 7. а) 2-(2,5-Дихлор-4-метилтиенил-З-амино) -1,3-диазациклопентен- (2). 5 г гидрохлорида 2-(4-метилтиенил-3-амипо) -1,3-диазациклопентена- (2) суспендируют в 10 мл бензола и по каплям добавляют 5 мл хлористого сульфурила. Затем 2 часа кипятят, бензол отгоняют, остаток кипятят с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанол (диизопропиловый эфир полученный гидрохлорид 2-(2,5-дихлор4-метилтиенил-3-амино)-1,3 - диазациклопентена-(2) имеет т. пл. 167-168°С.. Аналогичным путем получают: б)2- (2,5-дихлортиенил-3-амино) -1,3-диазациклопентен- (2). в)2-{2,4,5-трихлортиенил-3-амино)-1,3диазациклопентен- (2). г)2-(2,5-дихлортиенил-3-амино) - ,3-диазаметилциклонентен- (2). д)2- (2,5-дихлор-4-метилтиенил-3-амино) 1,3-диазациклогексен- (2). е)2- (2,5-дихлор-4-метилтиенил-3-амино) 1,3-диаза-4-метилциклонентен-(2). ж)2- (2,5-дихлортиенил-3-амино) -1,3-диазациклогексен- (2). з)2- (2,4,5-трихлортиенил-3-амино) -1,3диаза-4-метилциклопентен- (2). и) 2- (2,4,5-трихлортиенил-3-амино) -1,3диазациклогексен- (2). Пример 8. 2-(4-Метилтиенил-3-амино)1,3-диазациклопентен- (2).
Смесь 2,4 г 4-метилтиенил-З-гуанидина (т. пл. гидрохлорида 201-202°С) и 4 г этилендиамин-моно-п-толуолсульфоната в 25 мл этанола кипятят в течение 48 час, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в разбавленном растворе едкого натра и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют и твердый остаток после растирания с эфиром отжимают. Из свободного основания при помощи эфирного раствора соляной кислоты получают гидрохлорид 2(4-метилтиенил-3-амино)-1,3 -диизациклопентена-(2)-с т. пл. около 200 202°С.
Аналогичным путем могут быть также получены соединения, приведенные в примере 1.
Пример 9. 2-(4-Метилтиенил-3-амино)1,3-диазациклопентен- (2).
Смесь 2,6 г 4-метилтиенил-З-нитрогуанидина (т. пл. 188-189°) и 0,85 г этилендиамина кипятят в течение 24 час в 50 мл этанола. После отгонки растворителя под вакуумом маслянистый остаток с небольшим количеством воды доводят до кристаллического состояния и кристаллы отжимают. Для получения гидрохлорида основание растворяют в метиленхлориде, фильтруют через активированный уголь и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Образующийся после упаривания растворителя маслянистый остаток обрабатывают ацетоном и перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 200-202°.
Аналогично способу, описанному в примере 9 могут также быть получены соединения, упомянутые в примере 1.
Пример 10. 2-(4-Метилтиенил-3-амино)1,3-диазациклопентен- (2).
Смесь 17,2 г 4-метилтиенил-З-тиомочевины (точка текучести 185-187С) вместе с 80 мл метанола, 44,6 г окиси свинца и 8 мл этилендиамина взбалтывают 4 часа в автоклаве при 100°С. Образовавшийся сульфид свинца отсасывают, раствор в метаноле сгущают до половины и при помощи 5 н. раствора едкого натра осаждают 2-(4-метилтиенил-3-амино),3-диазациклопентен-(2). Основание отсасывают и сущат.
Выход 6 г- Т. пл. после перекристаллизации из изопропанола 156-158°С.
Предмет изобретения
Способ получения 2-(тиенил-3-амино)-1,3диазациклоалкенов формулы
.-rr-m-cf 7
вД ЛЕ,
ш
s-
где Ri, R2 и Ra - водород, низший алкил, галоген, циан или фенил,
или Ra и Ra - совместно три- или тетраметиленовая цепь,
Z - алкилен с прямой или разветвленной цепью из 2-4 С-атомор, из которых от 2 до 3 С-атомов находятся в кольце, отличающийся тем, что тиенил-3-изотиурониевую соль, или тиенил-3-тиомочевину или тиенил-3-гуанидин или тиенил-3-нитрогуанидин или тиенил-3-цианамид формулы
Бг-ТГ-7ГЖ-В
о
30 где R могут быть следующие группы:
NH.Sш
,Ш NIINOj
С: -ЫХ; -С , -С :
CN
ffi2
Rs - низший алкил и X - анион кислоты, например галогеноводородной кислоты, подвергают взаимодействию с алкилендиамином общей формулы
HjN-Z-NH2
или его моносолью, при необходимости полученные соединения, в которых по меньшей мере один из радикалов Ri, Rj или Ra - водород, галогенируют известными приемами с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.
