Способ получения производных 1,2,4-триазин-5-она Советский патент 1980 года по МПК C07D253/06 A01N43/64 

где « и R - водород; одинаковы или различны и означают низший ал кильный остаток, и полученный амид с -кетокарбоновой кислоты общей формулы Y R-c-c-ннй и , 00 где R и R имеютуказанные значения непосредственно или после предварительного омыления до свободной с -кетокарбоновой кислоты, конденсируют в полярном растворителе с тиокарбогидразидом формулы H2N-NH-CS NH-MH2 с последующим метилированием получен ного 3-меркапто-4-амино-1 2,4-триазин-5-она формулы Продукты выделяют известными методш Взаимодействие ацилццанидов общей формулы II с третичным спиртом общей формулы 1(1 или с алкеном общей форму лы IV осуществляют при усло:вии так называемой реакции Риттера или граф-Риттера реакции. Взаимодействие можно проводить в отсутствие растворителя, хотя лучше проводить реакцию в присутствии органического растворителя, предпочтительно применять ледяную уксусную кислоту или дихлорметан. Другими растворителями, которые можно употре лять, являются высшие эфиры, как дибутиловый эфир или диизопропиловый эфир. Температура взаимодействия изменя ется в широких интервалах. Предпочтительно процесс проводить от . Компоненты вводят в реакцию в таких соотношениях, чтобы на 1 моль ацилцианида приходилось превышающее стехиометрическое количество спирта или алкена. Например, на 1 моль ацил цианида вводят 1-20 молей, предпочтительно 1,5-2 моля, спирта или алкена. Кислоту также применяют в небольшом избыточном количестве. На пример, на 1 моль ацилцианида применяют от 1 до 10 молей, предпочтител но 1,1-1,5-моля, кислоты. Предпочтительно применяют серную кислоту, однако можно использовать также и другие сульфокислоты, как -бензолсульфокислоту. После гидролиза реакционной смеси амиды кетокарбоновых кислот можно выделять известными -методами, например, кристаллизацией или экстракцией с последующей кристаллизацией или дистилляцией.: Ацилцианиды общей формулы U1 полу чают известными методами или гЯлоген ангйдридов карбоновых кислот в резул тате взаимодействия с цианидами мета лов. . -алкиламиды ot-кетокарбоновых кислот, полученные на первой стадии способа согласно изобретению, которые отвечают общей формуле V , могут быть введены прямо в дальнейшее .взаимодействие с тиокарбогидразидом в присутствии полярного растворителя, как спирты, вода, диметилсульфоксид, диметилформамид и т.д. или смесей их к, в соответствукадем случае, в присутствии кислого катализатора, предпочтительно соляной кислоты или серной кислоты в количестве,, которое по меньшей мере эквивалентно количестБу амида. При этом можно под,держив ть температуры, которые лежат в интервале между и температурой кипения растворителя. Возможно также трет.-алкиламиды с(.-кетокарбоновых кислот общей формулы V перевести сначала в свободные о1-кетокарбоновые кислоты, что осуществляют известными методами, и затем проводить циклизацию с тиокарбогидразидом. В обоих случаях затем проводят метилирование атома серы известными методами, например, в результате обработки метилирующим средством, как метилиодид, метилбромид. или диметилсульфат в основной среде. Пример 1. CHj. СН СН Cvu-c-co- СИ 1Рет-б таиО|Л н,- с - со-ео- NH- с - сн, 111 г (1,0 моль) пивалоцианида добавляют к смеси 148 г (2,0 моль) трет.-бутанола и 50 мл метиленхлорида. Затем при перемешивании при температуре 0-5°С прикапывают 150 г 98%-ной серной кислоты, непосредственно после этого температуру поднимают до . Продолжшот перемешивать реакционную массу в течение 4 ч, после чего смесь выливают в 400 г льда и перемешивают в течение , 30 глин. Все разбавляют непосредственно после этого 300 мп метиленхлорида, отделяют органическую фазу и испаряют раствор метиленхлорида, Остается белый, кристаллический осадок, который на фильтре промывают приблизительно 500 мл воды. После этого осадок высушивают. Остается 133 г (72%) N-трет.-бутиламида триметилпировиноградной кислоты с т.пл. 63-65 С. Элементный анализ. Найдено, %: С 6-4,59; Н 10,44, N7,32. Вычислено,%: С 64,38, Н 10,34, N 7,56. иъо-бутилен CHj-C-СО-СО-NH-C-C-H СНт,-С-СОСМ СНгI HI 3 J СНл 111 г (1,0 моль) пивалоилцианкде добавляют к смеси, состоящей из 150 мл ледяной уксусной кислоты и 150 г 100%-ной серной кислоты. З.атем пропускают при перемешивании при температуре - в течение 1 ч 112 г (2,0 моль)изобутилена. Непосредственно после этого температуру поднимают до и продолжают перемешивать реакционную смесь в течение 2 ч. Затем прикапываот при легком охлаждении 5 и. водный раство едкого натрия до установления рН Перемешивают еще 30 мин и отсасывают выпавший N-трет.-бутиламкд триметил пировиноградной кислоты. Остается 172 г (93%), считая на введенный цианид кислоты. Амид имеет температу ру плавления б3-65 С и является иде тичным с амидом, описанньйл в пункте а) . . т. ч®/и,о ъ .-СО-СО-МИ-С-СН„i liii-.- СН -С-СО-С 185 г М-трет.-бутила.тида триметилпировиноградной кислоты в 1 лктр 5 н. HCI нагревают в течение 10 ч д температуры кипения флегмы. После охлаждения встряхивают с 5eтилeнxлo ридом и экстрагируют затем фазу мет ленхлорида разбавленным раствором МаОН. Щелочный водный раствор затем снова подкисляют концентрированной соляной кислотой до установления рН 1 и затем встряхивают с этилац татом. Экстракт этилацетата испаряю Остается 97,7 г (75% от теории) при тилпировиноградной кислоты в виде светлого масла, которое через некот рое время начинает кристаллизоватьс г) Сй -Г-СОСООИ 1УО РБОГУ.ДРйЗ,ИЛ Iсм.... , С./снъ Й2|С СН 53 г (0,5 моль) тиокарбогидразид «агревают в 600 мл воды до кипения. При перемешивании прикапывают 65 г (0,5 мол ) полученной по пункту в триметилпировиноградной кислоты в этаноле в течение приблизительно 2 Затем нагревают еще 4 ч до температ ры кипения флегмы. Реакционную смес охлаждают и отсасывают кристаллы. После высушивания их выделяют S4 г (94% от теории) З-меркапто-4-амино-6-трет-бутил-1,2,4-триазин-5-она (т.пл. 212-214с). д) Метилирование З-меркапто-4-амино-6-трет-бутил-1,2,4-Триазин-5-она. 100 г полученного согласно пункт г) соединения растворяют в смеси, состоящей из 250 мл 2 н. -NaOH и 250 мл метанола и затем смешивают 75 г метилиодида. Непосредственно осле этого смесь перемешивают еще 4 ч при . Выкристаллизовавшийся родукт реакции отсасывают, высушиают и перекристаллизовывают из бенола. Получают 92 г f80% от теории -метилмеркапто-4-амино-б-трет-бутил1,2,4-триазин-5-она с т,пл. 126 С. Пример 2. -CHj 9«1 СИ,-с-СО-СОМн-с-сн. тиокарбогидразид 3 I10 . к 53 г (0,5 моль) тиокарбогидразида в 500 мч 1 н. HCi при перемешивании и нагревании до температуры кипе-: ния флегмы добавляют по каплям 92,5 (0,5 мол) полученного по при- ,, меру 1 а) , трет.-бутиламида триметилпировиногрсщной кислоты 3 200 МП этанола. Непосредственно после этого реакционнуюсмесь нагревают,8 ч. После охла;кдения разбавляют 1 л воды и отсасывают кристаллы. Выделяют 72 г (72% от теории) целевого триазинона (т.пл. 209-213с). Метилирование осуществляют, как описано в примере Г д). Пример 3. а) Получение (1-1«5етил-циклопропил) -глиоксил-трет-бутиламида. 109 г (1 моль) цианида (1-метил-диклопропил)-карбоновой кислоты добавляют к смеси 130 г трет.-бутанола и 130 мл метиленхлорида. Затем при перемешивании прикапывают при 0-5С 100 г 98%-ной серной кислоты, повышают температуру до и перемешивают еще 4 ч, добавляют 18 мл воды и перемешивают реакционную смесь ееде 30 мин. Затем разбавляют ее 500 мл СН2С12 и при охлаждении водным раствором МаОН значение . Раствор затем испаряют. Остается 181 г (98,9%) (1-метил-циклопропил) -глиоксил-трет. -бутиламида, т.пл. 80 С. Элементный анализ. Найдено,%: С 65,2; Н 9,4, N 7,45. Вычислено, %: С 65,5; Н 9,3, Ы 7,65. б) Получение 4-амино-6-(1-метил-циклопропил}-3-меркапто-1,2,4-триазин-5-она. 183 г (1-метил-циклопропил)-глиоксиловой кислоты трет.-бутиламида и 112 г тиокарбонилгидразида добавляют в смесь, состоящую из 1 л 1 н. соляной кислоты и 1 л этанола. Кипятят реакционную смесь в течение 8 ч при температуре кипения флегмы, охлаждают, разбавляют 1 л воды и кристаллы отсасывают на фильтре. Получают белые кристаллы с желтым блеском, которые высушивают. Выход - 152,6 г (77,1 от теории), т.пл. 137-138 с. Элементный анализ. Найдено,%: С 42,2/ Н 5,1; N 28 S 16,1. (м 198) Вычислено,%: С 42,4; Н 5,05; N 28,3; S 16,16. в) Метилирование до 4-а.мино-б-(1-метил-циклопропил-З-метилтио-1,2,4-триазин-5-она. 198 г полученного согласно пун ту б) соединения растворяют в 500 2 Н, раствора NaOH и добавляют 500 мл метанола и 150 метилиодида Реакционную смесь перемешивают 6 при 20-ЗО С. Образовавшиеся крист отсасывают, промывают и высушиваю Получают 174,5 г конечного продук (при высуишвают в вакууме) в виде белых кристаллов, т.пл. 115116 С. Выход - 82,3% от теории. Элементный анализ. Найдено,%: С 45,З; Н 5,8, N 26 S 15,3. Вычислено,%: с 45,3/ Н 5,7/ N 26,4, S 15,1. Формула изобретения Способ получения производных 1,2,4-триазин-5-она общей формулы ..ANСН где или . включающий взаимодействие произво с.-кетокарбоновых кислот с тиокарб гидразидом в полярном растворител с последующим метилированием обра вавшегося при этом З-меркапто-4-амино-1,2,4-триазина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов соединение общей формулы II -c-cv, где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в присутствии кислоты либо с третичным спиртом общей формулы IJ( HO,-R R - трет.алкильный остаток. либо с алкеном общей формулы IV R, где R И R -. водород, и R - одинаковые или различные и означают низший алкильный остаток, и полученный амид с -кетокарбоновой кислоты общей формулы VR-C-C-NHR НИ r -f00 где R и R имеют указанные значения, . непосредственно njyi после предварительного омыления до свободной С-кетокарбоновой кислоты, конденсируют с тиокарбогидразидом формулы N2H-NH-CS-NH-NH2. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент Англии 1464810, кл. С 2 С, 16.02.77. 2.Патент США 3671523, кл. 260-248, 1972. 3.Патент США № 4013649, кл. 260-248, 22.03.77. 4.Заявка ФРГ № 2165554, кл. 12 р 10/05, 1973 (прототип).