Способ получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D277/46 A61K31/427 A61P37/08 C07D407/04 C07D417/04 C07D417/10 

ящим способом получения соединений общей формулы 1 или их солей, кот рый заключается в том, что 2-аминотиаэол jo6meft формулы 11 N где R-j и А имеют указанные значени подвергают взаимодействию с произво ным щавелевой кислоты формулы III с-о-тг- , где R - алкил с 1-4 атомами углеро R .- алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или атом хлора с последующим, в случае необходимос ти, омылением получаемого сложного эфира, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Исходное соединение общей формулы Г1 или его кислотно-аддитивную соль растворяют в инертном раствори теле или суспендируют и каплями добавляют к производному щавелевой ки лоты. В качестве растворителя, соот ветственно, суспендирующего средств применяют бензол, толуол, ксилол, спирт или тетрагидрофуран, которые инертны по отношению к реагирующим соединениям. Для связывания образую щейся кислоты добавляют органическо основание, например, пиридин или тр этиламин. Так как реакция сильно экзотермична, производное щавелевой кислоты добавляют медленно, в случа необходимости при озслаждении, реакция завершается за 30-180 мин. Так как почти все тиазоловые соединения трудно растворимы, рекомендуется до разделения реакционную смесь при перемешивании оставлять стоять, например, в течение ночи. Разделение осуществляют известным способом - путем выпаривания растворителя, экстракции остатка под ходящим растворителем или смесью растворителей, например, простым эфи ром, уксусным эфиром, хлороформом или гексаном, очистки экстракта, упаривания растворителя и перекриста лизации. В некоторых случаях очистку производят с помощью хроматографии на колонке. Если необходимо получить целевой продукт общей формулы 1, где R, атом водорода, то эфирную группу отщепляют о ылением. Это осуществляют путем гидролиза в присутствии катализатора - основного или кислого средства, например, сильного основания, такого как гидроокись натрия или.калия, или минеральной кислоты. такой как соляная, серная или фосфорная . Соединения общей формулы I, где R - атом водорода, в случае необходимости можно переводить в их соли . Для этой цели кислоту растворяют в воде или суспендируют и добавляют необходимое основание до получения значения рН-7. Получение производных тиазол-2-оксамовой кислоты иллюстрируют примеры . П р и м е р -1. Этиловый эфир-4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты. К суспензии из б г гидройодида 2-аминр-4-(2 -метоксифенил)-тиазола в пиридине прикапывают 2,9 г этилоксалилхлорида и смесь в течение ночи Перемешивают пРИ комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси досуха, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем сушат над MgSOi. После упаривания досуха и перекристаллизации из этанола получают указанное соединение с выходом 4,2 г (70%). Т.пл. 118-122°С. Используемый в качестве исходного продукта гидройодид 2-амино-4-(2 -метоксифенил}-тиазола получают следующим образом. 15 г о-метоксиацетофенона и 15,2 г Ьгиомочевины тщательно перемешивают в колбе из искусственной смолы. К этой смеси небольшими порциями добавляют 27,7 г йода. По окончании добавления реакционную смесь в течение ночи нагревают на масляной бане до 100°С. После охлаждения добавляют 50 мл метанола, затем от 400 до 500 мл воды, твердую массу измельчают в ступке, суспензию фильтруют, промывают водой, небольшим количеством этилового спирта и простым эфиром и затем высушивают . Получают 27,7 г (83%) указанного соединения, которое без дальнейшей очистки используют в качестве исходного продукта. Пример 2. Этиловый эфир 4-(2 ,5- диметоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты.К раствору 3 г 2-амино-4-(2, 5-диметоксифенил)-тиазола в сухом пиридине каплями добавляют 2 г хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 35 мл сухого пиридина. По окончании добавления перемешивают в течение 2,5 ч и в течение этого времени наблюдают ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь выливают в ледяную воду, образовавшийся- осадок фильтруют, промыв.ают водой и выслушивают. После перекристаллизации из этанола

И н-гексана/хлороформа получают 2,Уг указанного соединения с т.пл 143144 С.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(Гпиридил-(2 ) -тиаэол-2-оксамовой кислоты.

Раствор 1 г 2-амино-4-{пиридил-(2 )-тиазола в 25 мл диэтилоксалата в течение 20 ч нагревают до 125°С. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола и затем из гексана/хлороформа.

Выход 0,5 г (64%), т .пл. 141-144°С.

П р и м е р 4. Этиловый эфир 4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовсй кислоты.

Суспензию 2 г этилового эфира 4- (2-метоксифенил )-тиазол-2-оксамовой кислоты в 30 мл 1 н гидроокиси натрия нагревают при интенсивном перемешивании до получения прозрачного раствора. Путем подкисления 2 н соляной кислотой получают осадок, который после охлаждения смеси и разбавления водой отфильтровывают. Остаток взмучивают два раза водой (100 мл), отфильтровывают и промывают этанолом. Кислоту очищают путем перекристашлизащии из диметилформамида/этанола. Выход 1 г (55%), т.ш.. 195-197°С.

Аналогично получены соединения формулы I, предЬтавленные в табл.1.

Соединения формулы I или их соли обладают противоаллергическим действием. По отношению к извecтнo y противоаллергическому средству, такому, как 1,3-бис-(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-оксипропан, имеют то преимущество, что они эффективны и при оральном введении. Кроме того, тормозящее действие в отношении аллергических реакций наступает при значительно меньшей дозировке и длится дольше.

Противоаллергическое действие определяли на крысах в так называемом ПКА-тесте (тест пассивной кожной анафилаксии). При этом кожу крысы сенсибилизируют посредством внутрикожного впрыскивания яично-альбуминовой антисыворотки различных разбавлений (неразбавленно и в разбавлении 1:3, Д:9, 1:27 и т.д.). На другой день животным вводят внутривенно яичный альбумин в синем растворе Эвенса

Путем измерения степени посинения определяли ПКА-титр. Подлежащие исследованию соединения в различных концентрациях внутривенно или перорально вводят вместе с синим раствором Эвен. са.Каждой крысе вводят 5 мг яичного альбумина,растворенного в 1 мл 0,25% красителя Эвенса в стерильном солевом растворе.

Через 25-30 мин после введения красителя и исследуемого вещества

животных умерщвляют и измеряют посинение внутренней поверхности кожи в мм . ПКА-титр является обратным по величине значением того раз:бавления сыворотки, при котором мож13 но определять посинение в диаметре, по меньшей мере в 5 мм. Сокра1цение ПКА-титра является мерой для торможения аллергических реакций, в данном случае против яичного альбумина.

20В табл. 2 показано оральное или

внутривенное антиаллергическое действие некоторых соединений формулы I или их солей.

Соединения формулы 1 и их соли

25 применяют при лечении аллергической астмы, сенной лихорадки, крапивницы, Ькземы, атопических дерматитов и других аллергических заболеваний.

30рЦля лечебных целей соединения формулы 1 могут.быть смешаны с обычными фармацевтическими наполнителями или носителями, желирующими, связывающими, смазывающими средствами, загусти35 телями или разбавителями, растворителями или средствами для достижения пролангированного действия, которые можно применять как энтерально, так и парентерально.

40

в качестве фармацевтических препаратов пригодны, например, таблетки, драже, пилюли, капсулы, растворы, суспензии, мази, порошки, настой45 ки, растворы для инъекции или аэрозоли, причем кроме соединений формулы 1 добавляют консервирующие или стбилизирующие средства, эмульгаторы, буферные вещества и т.д.

EfvФармацевтические препараты для парентерального применения и для ингаляции в общем составляют 5-50 мг на каждую дозу и при оральном введении 50-500 мг.

Таблица 1

JW«4-CO-COOV

15

оси.

16

CHjC

133-136

Ca«S

203-207

СдН

НО

эо -ЧО;

28

CHjO

Продолжение табл. 1

247-250

164-168

167-170

S«5

189-195

Cl

210-213

Ca«S

141-144

HS

Ho

C3,Hj173-176

Продолжение табл. 1

CHjO

42

%° -ЧОу

(

43

44

45

,47

Продолжение табл. 1

185-187

170-174

СН.

186-190

(этаноламиновая соль)

147-150

(этаноламиновая соль)

S«5

167-170

сн. 230-233 (этаноламиновая соль)

СН, НО

48

212-215

49

215-219

(этаноламиновая соль)

50207-208

(этаноламиновая соль)

%

51

™-чо:

203-206

(этаноламиновая соль)

52

164-167

СаНу

53

167-176

(этаноламяновая соль)

Продолжение табл. 1

54

220-223

Са.Н5

55

195-197

(этаноламиновая

соль)

56

197-199 (этаноламиновая

Соединение

4-фенил-5-метил-тиазол-2-оксамовая кислота, этаноламиновая соль

4- ( З-диметиламинофенил) -тиазол-2оксамовая кислота, этаноламиновая соль

4-(2 ,4 -диметоксифенил)-тиаэол-2-оксамовая кислота

4-(2 ,5 - диметоксифенил)-тиазол-2-оксамог. 1Я кислота, этаноламиновая соль

4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамо вая кислота

ЕД50.ЕД50,

мг/кг в.венномг/кг орально

2,04

1,6

Продсзлжение табл. 2

этиловый эфир 4-(пиридил-(А))-тиaэoл-2- оксамовой кислоты

метиловый эфир 4-( 3, 4-диметоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

этиловый эфир 4-(4-этоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

этиловый эфир 4-(3-мeтил-4fоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

Формула изобретения

Способ получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты общей формулы 120

SH-CO-COOR

тем, что, с целью получения новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, 2-силинотиазол общей формулы 11

NH.

и

а

25