Способ получения производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D491/04 C07D215/06 C07D215/16 C07D309/28 A61K31/58 

подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром щавелевой кислоты при кипячении в присутствии осиовного конденсирующего средства, например металлического натрия, в среде инертного органического растворителя.

Например этанола, и полученное соединение формулы III

ОН 0 C-COOR

с-сн.

III

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения,

R - низший алкил,

подвергают циклизации в присутствии кислоты при температуре кипения реакционной среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве конденсирующего средства используют металлический натрий или калий, кроме того, амид натрия, гидрид натрия или третичный бутилат калия, и в качестве индифферентного органического растворителя используют спирт, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, причем образуется сперва натриевая соль хинолина формулы II, которая при нагревании с эфиром щавелевой кислоты переводится в соединение формулы III. Циклизация соединения формулы III осуществляется с помощью минеральных кислот, предпочтительно с помощью смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированиой соляной кислоты при нагревании до температуры кипения реакциоиной среды. Не является необходимым выделять соединение формулы III. Можно использовать содержащий соединение формулы III реакционный раствор непосредственно для циклизации. В случае необходимости полученные таким образом целевые продукты общей формулы I можно переводить в их соли. Для этого кислоту растворяют или суспендируют в воде и желаемое основание добавляют до того, пока не достигнуто значение рН 7. Получаемый раствор соли предпочтительно иодвергают сублимационной сущке, потому что при упаривании в определенных условиях целевой продукт разлагается.

Исходные соединения общей формулы II получают, например, взаимодействием соответственно замещенного анилина с эфиром 2-этоксиметиленацетуксусной кислоты при нагревании, в случае необходимости при пониженном давлении, с последующей циклизацией образовазщегося соединения общей формулы II

С-СО-СНг II

сн

iV

где RI, RT и R имеют вышеуказанные значения, в высококипящем растворителе, таком как дифениловый эфир, тетралин, дифенил или ароматическое хлорпроизводное углеводорода.

Пример 1. Этаноламиновая соль 4-оксо7-метокси-4Н - пирано 3,2-с хинолин - 2-карбоновой кислоты.

18 г натрия в 330 мл этанола, размещивая, нагревают с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 15 г З-ацетил-4-окси8-метоксихинолина и 27 г диэтилоксалата в

430 мл этанола и смесь нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником.

Полученный после охлаждения и фильтрации продукт высушивают при температуре 70°С под вакуу.мом в течение ночи.

Получаемый таким образом продукт конденсации формулы III (Ri OCH3; R2 H; R C2H5) в смеси из 190 мл ледяной уксусной кислоты и 85 мл 37%-ной соляной кислоты в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения и удаления неорганических солей фильтрат вливают в ледяную воду; полученный осадок промывают

водой, сушат над пятиокисью фосфора, перекристаллизовывают из горячего диметилформамида и промывают ацетоном. Получают 6,2 г (33% от теории) 4-оксо-7-метокси-4Н-пирано 3,2 с хинолин-2-карбоновой кислоты, которую

обычным образом переводят в ее этаноламииовую соль. Точка плавления 257°С.

Пример 2. Исходные соединения получают следуюшими способами.

А. 93 г эфира 2-этоксиметиленацетуксусной кислоты при 40-50°С медленно добавляют к 61,5 г ортометоксианилина. Смесь затем при понижеином давлении в течение 45 мин нагревают до температуры 130°С. После охлаждения получают соединение формулы IV (R H; R2 opTO-OCH3) с выходом 121 г (91% от теории) и с точкой плавления 107-108°С (из гексана - хлороформа).

Б. 300 мл дифенилового эфира нагревают до температуры 230°С и нри этой температуре, размешивая, добавляют 40 г вышеуказанного соединения. Затем температуру повышают до 260°С и поддерживают ее на этом уровне до окончания р-еакции. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. После кристаллизации из горячего диметилформамида целевой продукт еще

раз фильтруют и промывают простым эфиром. Получают 20,4 г (60,6% от теории) с точкой плавления 293-294°С.

Аналогично примеру 1 получают соединеНИН, приведенные в таблице.

Формула изобретения

Способ получения производных 4-оксо-4Нпирано 3,2-с -хинолнн-2-карбоновы.х кислот общей формулы I5

COR

II

1.

соон

где RI и R2 - одинаковые нли различные - атом водорода, фтора или хлора, алкил е 1-4 атомами углерода, фенил, окси-, алкокси- нли алкилмеркантогруппа с 1-3 атомами углеро/R3

да, оксикарбонильнаягруппа, группа-N ,

где Rs н R4 - алкил с 1-4 атомами углерода или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное метилом или фенилом пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или Ri и R2 вместе означают одну из групп

-СН СН-СН СН-, -СНа-СНг-СНг-СНг-, причем свободные валентности связаны в о-иоложении друг относительно друга,

или метилендиоксигруппу,

или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

где RI и R2 имеют выщеуказанпые значения и R - низший алкил, подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром щавелекой кислоты в нрисутствии основного конденснрующего средства, наиример металлического натрия, в среде нейтрального органического растворителя, нанример этанола, при кии полученное соединение формуияченпилы III

ОН 0 C-COOR

R,

с-сн, ХА о

III

-N

где RI R2 имеют вышеуказанные значения и R - иизший алкил,

подвергают циклизации в присутствии кислоты, например смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты, при температуре кипения реакционной среды с носледуюпщм выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США № 3832357, кл. 260-345,9, 1974.