Способ получения 2-карбокси-4оксо-4н,10н-/2/-бензопирано/4,3- / /1/-бензопиранов Советский патент 1975 года по МПК C07D7/46 

где R j - f б имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с эфиром щавелевой кислоты в основной неводной среде, например алкоголяте натрия, с последующим нагреванием в кислой среде и вы- , 5 делением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.

При проведении процесса взаимодействия соединения формулы II с эфиром щавеле- : вой кислоты реагенты растворяют или сус- , 10 пендируют в неводном растворителе и за- , тем при комнатной температуре или при небольщом нагревании вводят их в основную среду.;

Затем реакционную смесь нагревают с j 15 обратным холодильником и полученный сырой продукт конденсации после охлаждения в уксусной кислоте, предпочтительнб при(1Нз(1)20 dHjCJOgH-fiFg-CgHe

сутствии водной минеральной кислоты, нагревают с обратным холодильником.

Для перевода целевых продуктов форму. лы I в их соли кислоту растворяют или руспёндируют вводеив добавляют до рН 7. Получаемый раствор соли предпочтительно подвергают сублимационной сушке, так как при упаривании продукт может разлагаться.

Исходные вещества общей формулы II можно получать, например, перегруппировкой Фриса сложного эфира 2, полученного %з соединения формулы ИГ взаимодействием с ангидридом уксусного эфира, в присутствии хлорида алюминия, или непосредственным ацилированием соединения формулы III уксусной кислотой трифторидои. бора по следующей схеме: 2 -0 6

Соединения формулы III получают в случае, если R 2. водород, восстановлением посредством диборан-трифторида бора или в случае, если f i - алкил, алкилированием реактивом Гринья:ра соответствующих лактонов общей формулы

которые можно получать из соответственно замещенной о-бромбензойной кислоты взаимодействием ее с производным резорцина.

Пример. 2-Иарбокси-4-оксо-4Н,10Н-(2)-бензопирано 4,3- Л (l)-бензопиран.

Суспензию из 3,8 г (0,О16 моля) 2-ацетил-3-окси-бН-дибензо (ь, ) пира- на с т. пл. 128-130°С в смеси и 4,3 г J

{0,029 моля) диэтилоксалата и 60 мл этанола смешивают с раствором из 3,3 г (0,145 моля) натрия в 60 мл этанола при 55°С. Реакционную смесь в течение 90мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до, 15°С. Твердый сырой продукт конденсации фильтруют, сушат и в течение 30 мин в смеси из 53 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Затем охлаждают реакционную смесь и фильтруют.

Сьфой продукт растворением в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и выделением с помощью 2 н водной соляной кислоты очищают и затем еще дважды кристаллизуют из водного диметилсульфоксида. Получают 2,6 г (56% от теории) указанного соединения с т; пл. 309-311°С

П р и м е р 2. 2-Карбокси-4-оксо- Ю, 10-диметил-4Н,1ОН-(2)-бензопирано 4,3- g (1) -бензопиран.

А. В раствор из 6,4 г (0,278 моля) натрия в 250 мл этанола при добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из 8,3 г (0,031 моля) 2-ацетил-З-окси-6,6-диметил-6П-дибензо (ь, ei ) пи5482рана с т. пл. 108-109°С в смеси изВ.Зг (0,057 моля) диэтилоксалата и 150 мл этанола. Реакционную смесь в течение 45 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 25°С. . .-Твердый сырой продукт конденсации фильтруют, сушат Б смеси из 110 мл уксусной кис лоты и 40 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 45 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную сме охлаждают, нерастворимую желтую твердую массу извлекают из раствора, дважды пф кристаллизовывают из водного диметипсул фоксида и получают 4,6г (46% от теории указанного соединения -.с т. пл. 247-25О (разложение). П р и м е р 3. 2-Карбокси-4-оксо-10,10-ди-н-бутил-4Н,10Н-(2)-бензопирано 4,3- о (1)-бензопиран. Раствор из 5,5 г (0,016 моля) 2-аце тил-3-окон-6,6-ди-н-бутил-6Н-дибензо (в, с1 ) пирана (масло) и 4,2 г (0,028 моля) диэтилоксалата в 50 мл этанола одновременно при перемешивании добавляю в раствор из 3,2 г (0,14 моля) натрия в 75 мл этанола при . Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ -и охлаждают Твердый продукт реакции выделяют, сушат и затем в смеси из 43 мл уксусной кислоты и 17,5 мл концентрированной соляной кислоты в течение 50 мин нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси и двукратной перекристаллизации сырого продукта из водного диметилсульфоксида получают 2,2 г (35% от теории) указанного соединения с т. пл. 230-232°С (агломерация, начиная с 2250С). П р и м е р 4. 2-Карбокси-4-оксо-8-метокси-10,10-диметил-4И,10Н-(2)-бензопирано 4,3-0 (1)-бензопиран. Раствор из ЗОО мг (0,001 моля) 2-ацетил-3-окси-6,6-диметил-8-метокси-бН-дибензо (ь, ci ) пирана (масло) и 0,27 г (0,018 моля) диэтилоксалата в 4 мл этанола сразу добавляют в размешиваемый раствор из 0,21 г (0,0009 моля нaтyJия в 6 мл этанола при 50ОС. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до 1ООС. Твердый продукт конденсации выделяют, сушат и в смеси из 2,3 мл уксусной кислоты и 0,83 мл концентрированной соляной кислоты в течение 75 мин нагревают с обратным холодильником. Реа ционную смесь охлаждают, нерастворимые I- желтые кристаллы отфильтровывают и пё- рекристаллизовывают из метанола. Получают указанное соединение в выходе 170мг (48% от теории) с т. пл. 230-274 0. Вычислено, %: С 68,18; Н 4,58 Найдено, %: С 67,96; Н 4,74 П р и м е р 5. 2-Карбокси-4-оксо-8-хлор-10,10-диметил-4Н,10Н-(2)-бен- . зопирано 4,3- Q (1)-бензопиран, В раствор 2,3 г (0,1 моля) натрия в 35 мл этанола при 45°С добавляют при перемешивании суспензию из 3,3 г (0,011 моля) 2-ацетил-3 окси-6,6-диметил-8-хлор-бН-дибензо (ь, )пирана с т. пл. 204-2050С в смеси 3,0 г (0,0205 моля) диэтилоксалата и 45 мл этанола. Реакционную смесь в течение 20 мин нагревают с обратным холодильником и охлаждают до 80с. Сырой твердый продукт конденсации выделяют, сушат и затем в течение 45 мин в смеси из 32 мл уксусной кислоты и 11,5 мл концентрированной соляной кислоТЫ нагревают с обратным холодильником.. Реакционную смесь .охлаждают до 25-С и фильтруют. После перекристаллизации из водного ди летилсульфоксида получают указанное соединение с выходом 2,1 г (54% от теории) с т. пл. 304-ЗОбОС. П р и м е р 6. 2-Карбокси-4-оксо-9-хлор-10,10-диметил-4Н,10Н-(2)-бензопирано 4,3-а (1)-бензопиран. В раствор 550 мг (0,024 моля) натрия в этаноле при 45°С добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из 730 мг (0,024 моля) 2-ацетил-3-окси-6,6-димеил-9-хлор-6Н-дибензо (ь, d ) пирана с т. пл. 172-1750С в смеси из 670 мг (0,0046 моля) диэтилоксалата и 8 мл этанола. Реакционную смесь в течение 2О мин нагревают с обратным холодильником и -затем охлаждают до 1О°С. Сьфой твердый продукт конденсации выделяют и затем в смеси из 8 мл уксусной кислоты и 3 мл концентрированной соляной кислоты в течение 60 мин нагревают с обратным холодилг, . НИКОМ. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимые светло-коричневые кристаллы выделяют. После перекристаллизации из водного диметилсульфоксида получают указанное соединение с т. пл. 290-292ОС с БЫходом 390 мг (46% от теории). П р и м е р 7. 2-Карбокси-4-oкco-7,8-димeтoкcи-10,10-димeтил-4H,10H-(2)-бeIl- зопирано 4,3-д (1)-бензоп1фан.

7 482042

В раствор из 200 N-ir (8,7 моля) натрия

в 4 .мл этанола при 40°С добавляют при перемешивании суспензию, состоящую из 270 мл (0,82 моля) 2-ацетил-З-окси-6.8- диметил-8,9 диметокси-6Н-ди6ензо 5 (ь, d ) пирана и смеси из 8 мл этанола

и 238 мг (1,63 моля) диэтилоксалата. Реакционную смесь в течение 40 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 10°С, Сьфой нерастворимый |g родукт конденсации (400 мг) выделяют, ысушивают и затем в течение часа в сме-, и из 2,2 мл уксусного эфира и 0,9 мл. концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Реакцион- j5 ную смесь охлаждают, нерастворимый сырой продукт выделяют и промывают водой. После двукратной перекристаллизации из метанола получают 180 мг (58% оттеории)) . указанного соединения с т. пл. 294-29ЗОС. 20

П р и м- е р 8. 2-Карбокси-4-окса 7-бром-8-метокси-10,1О-диметил-41-1,1ОН-(2)-бензопирано .4,,3- | (1 )-бензопиран.

Суспензию из 3,(0,ОО08 моля) 2- 25 -ацетил-З-окси-6,6-диметил-8-метокси-9бром-ЮН-дибензо (ь, i ) пирана в 2,2 г i (0,015 моля)/диэтилоксалата в этаноле ри 75°С вливают в рартвор 1,6 г (0,07 оля) натрия в этаноле. Реакционную смесь 30 в течение 45 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают. Сырой твердый продукт конденсации выделяют и в течение 3 час в смеси из 17,5 мл уксусной кислоты и 14 мл концентрированной35 соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимый сырой продукт (2,3 г,67% от теории) выделяют и определяют в качестве смеси из указанного соединения и соот- 40 ветствующего этилового эфира. Эту смесь суспендируют в 100 мл воды и в течение 10 мин при комнатной температуре обрабагывают 10%-ным водным раствором этанол.1мина в количестве 10 мл. Полученный 45 jjacTBOp фильтруют и подкисляют с помощью {;ц. моляной кислоты. После перекристаллизации из диметилсульфоксида получают 1,4 г (41% от теории) указанного соединения с т. пл. 312-3180С. 50

П р и м е р 9. 2-Карбокси-4-оксо-8-фЮр-10,10-димет ил-4П, 1 ОН-(2 )-бен-. зипирано 4,3- О J (1)-бензопиран.

К раствору 9,6 г (0,41 моля) натрия 55 и 200 мл этанола, размешивая, при 75-С сразу добавляют суспензию, состоящую из 13,5 г (0,047 моля) 2-ацетил-3-окси- -,С-диметил-8-ф-гор-6Н-дибензо (ь, а ) iiiijififia в 12,5 г (0,0860 моля) диэтил- 60

8

оксалата в этаноле (100 мл). Реакционную смесь в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают. Сырой твердый продукт конденсации выде-v. ляют, высуш:ивают и затем в течение 30 мин в смеси из 103 мл уксусной кислоты и 41 мл соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь. охлаждают, нерастворимую твердую массу (8,0 г) выделяют и промывают водой. Из маточного раствора отстаиванием получают дополнительное количество (2,0 г) сырого продукта. Соединенные сырые продукты (Ю г) в течение 5 мин при комнатной

температуре размешивают с 1,8 г (0,03 моля) этаноламина в 100 мл воды. Отфильтровывают от-растворителя, водный раствор этаноламина подкисляют и выделившийся нерастворимый сырой продукт промывают, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 6,2 г (62,5% от теории) указанного соединения с т. пл. 297-ЗОООС.

Пример 10. 2-Карбокси-4-оксо- 5,10,10-триметил-4П,10Н-(2)-бензопирано 4,3-gj (1)-бензопиран.

Раствор из 1,47 г (0,005 моля) 1,6, 6-триметил-2-ацетил-3-окси 6П-дибензо (ь, (i ) пирана и 1,4 г (0,009 моля) диэтилоксалата в 20 мл этанола, размешивая при 45°С вливают в раствор 1,15 г (0,05 моля) натрия в 40 мл этанола. Реакционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до 5°С, Сырой продукт конденсации (соль натрия) выделяют в виде нерастворимой твердо массы (0,15 г).

Оставшийся сциртовый раствор подкисляют с помощью избытка 2 н-соляной кислоты (6О мл) и трижды экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты трижды, каждый раз с 20 мл воды, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают. Получают сырой продукт конденсации свободной фенольной формы в виде желтого масла (1,9 г).

Продукты конденсации (соль натрия 0,15 и свободная фенольная форма 1,9 г) разделяют с помощью смеси из уксусной и соляной кислоты, в течение часа нагревают с обратным холодильником и затем охлаждают до Ю-С. Нерастворимые сырые продукты (Соединяют и i-ри раза с помощью этанола перекристаллизовывают. Получают 1,08 (65% от теории) указанного соединения с т. нл. 281-2850С.

П р и м е р 11. 2-Карбокси 4-оксо- -8--10,10-диметил-4Н,10Н-(2)-бензопира но 4,3-93 бензопиран.