Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений Советский патент 1980 года по МПК C07D498/04 

Изобретение относится к способу получения оксазолиноазетидиновых соединений формулы R5 -N-CHC CHJL I СОВ где R апкил, арилоксиалкил, аралкил или арил; свободный карбоксил или за-)5 щищенный в виде алкильного, аралкильного или арильного эфира, возможно замещенного электроноакцепторной группой, .карбоксил;20 атом водорода, или галогена, или ОКСИ-, ацетилокси-, трифторацетилокси-, арилТИО-, или 1-метилтетразол-5-илтио-радикал, или ради-25 кал фopмyлы-ONO2. В частности R может означать как алкил- метил, этил или пентил; как арилоксиалкил -феноксиметил или феноксипропил; как аралкил - бензил ЗО или фенетил; как арил - фенил или нафтил. Защищенный в виде сложного эфира карбоксил СОВ может быть в виде как алкильного - метилового, этилового, трет-бутилового, как аралкильного бензилового,дифенилметилового или тритилового,как арильного - фенилового или инданилового.Эти защищающие группы в некоторых случаях могут быть замещены электроакцепторной группой,в частности галоидом,окси-,ацилокси-,алКОКСИ-, ОКСО-, ациламино-,нитро- или циано-группой. Известен способ получения оксазолиноазетидиновых соединений формулы )2 COORg , где бензил или феноксиметил/ R.- низший алкил, трихлорэтил, бензгидрил или бензил, обработкой алюмогелем или силикагелум соединения формулы II,а ArC-NH-TГ 1Ы-С С(СНз}2 п COOR, где R и К,(имеют указанные значения. Исходное производное азетидинона формулы (III) получают многостадийным синтезом из толуолсульфоната 6-аминоангидропенициллина 1 . Цель изобретения - получение новых производ-ных оксазолиноазетидинов как полупродуктов в синтезе 1-окса детиац$фалоспоринов. Эта цель достигается тем, что сул фоксид пенициллина формулы . .О Rcomi где R, СОВ и X имеют значения, указанные выше; 5-СН связи находятся в цис-положении, нагревают при 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии десульфирующего и/или дегидратирующего агента. В качестве десульфирующего агента используют трехвалентное соединение фосфора, предпочтительно триарил фосфин. Во время реакции образуется вода и еепредпочтительно удгшяют путем добавления молекулярного сита в реак ционную смесь или путем азеотропной сушки кипящей с обратным холодильником смеси. Однако указанная сушка не является необходимой в реакции. Реакцию проводят в таком растворителе как углеводород (например бен зол, толуол, гексан), галоидуглеводо род (например, метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, хлорбензол), простой эфир (например карбитол, диоксан, тетрагидрофуран), амид (например, диметилформамид, диметилацетамид гексаметилфосфоротриамид),. сложный эфир (например, этилацетат, амилацетат), спирт (например, этанол, бутанол, трет-бутанол) и другие инертные растворители. Температура реакции от 70°С до 130 С объясняется следуюгцим. При температуре ниже 70°С реакция развивается медленно, а при температуре выше 13ОС образуется много продуктов разложения. Реакция заканчивается в течение нескольких минут при вы сокой температуре и в течение нескол ких часов при низкой температуре. Соединения формулы 1 при обработке основанием переводят в соединение ормулы -, Г-1 Г . Ш -С-СП,У. , соответствующее соединению формулы Т1 где СОВ, R и X умеют указанные ранее значения, которые затем можно перевести в 1-оксадетиацефалоспорины. Ядро соединений выражается форму2. 07 ° и называется lpH, 5рН- или (1R, 55)}-7-оксо-4-окса-2,б-диaзaбидиклo- ( 3 , 2 , О ) гепт-2-ен. Стереохимическое окружение углерода 1 является идентичным с окружением 6-эпипенициллина в положении 6, а окружение углерода 5 является обратным тому же у пенициллинов и цефалоспоринов в их положениях 5 или 6. Строение подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Точки плавления являются некорректными. Стереохимия СОВ в формулах(I) ) обычно соответствует R-конфигурации, но не ограничена ею. Получение исходного материала. Пример. PhOCt CONK,.S - S -/ -If-CH-C-CH PhOCf coan COOtHfCjH),, PhOCH COlfH /Зч хСНД /C).cii2 I Г-(н 3 coocH() ля, деактивированиого lOv, волн. Элюирование смесью боизола и -..(тнлацетата (4:1) приводит к получению 1,23 г соединения (1Х) с выходом 49%. П р и м е р 2 .

(A) PacjTBOp 3,63 г соединения формулы (VI) и 4,14 г 2-меркаптобензотиазола в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и разбавляют петролейным эфиром длякристаллизации 2,90 г соединения формулы (VII). Т.пл. 83-8б°С.

(Б) Раствор 1,36 г соединения формулы (VM), 400 мг ацетата серебра и 1 мл уксусной кислоты в 21 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат концентрируют, а остаток хромато рафируют на 15 г силикагеля, деактлвированного 10% воды. Элюирование смесью бензола и этилацетата (95:5) приводит к получению 460 мг соединеНИН формулы (VII) x CHjCOO.

(в)К раствору. 785 мг соединения формулы (VIII) tX CHjCOO в 1,4 ют пиридина, содержшцего 20% воды, прибавляют 1,4 МП раствора 760 мг йодбензолдихлорида в пиридине, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и смешивают с 50м этилацетата. Удгшяют нерастворимый материал и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь бензола и этилацетата (1:1) в качестве элюирующего растворителя. Получают 409 мг соединения формулы (IX) IX CHjCOO.

(г)Раствор 6,66 г соединения формулы (VII) и 3,33 г хлорной меди

в 100 МП метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Отфильтровывают нерастворимый материал и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, деактивированном 10% воды. Получают 2,72 г соединения формулы (VIII) с выходом 50%.

(д)К раствору 2,45 г соединения формулы (VIM) в 4,5 мл пиридина, содержащего 20% воды, прибавляют 4,5 МП раствора, содержащего 2,45 г иодбензолдихлорида в пиридине, при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре

1 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата, отфильтровывают нepacтвopи ый материсш. Остаток Х1н1матографируют на 45 г силикаге10

/5-S

5

-N

-CH-C CHz II

о

I fH I

соося

0

PhOCH CONH.

. .С7/,ОГОСЯ,

V7f.

- /V5

/

СООСЯ,

/ 2

сп,ососн,

-я-4 %

//

СООСНу-( -NO / 2

5

(А) По методике примера 1 (А) кипятят с обратным холодильником 1,02г соединения формулы (X) и 0,35 г 2-меркаптобензотиазола в 30 мл толуола.

(: Получают соединение формулы (XI).

(в) Полученную реакционную смесь смешивают с 5 мл уксусной кислоты и 0,7 г ацетата серебра и обрабатывают, как в примере 1(Б). Получают смесь 0,54 г соединения формулы (XII)

5 и 0,18г п-нитробензил-7- с)1-феноксиацетамидо-3-метил-3-ацетоксицефам-4-карбоксилата.

(в) По примеру 1 (В) раствор 0,45 г соединения формулы (XII)

0 в смеси с 2 мл пиридина и О,4 мл воды смешивают с 1, 5 мл раствора 520 мг иодбензолдихлорида в пиридине и перемешива от при комнатной температуре 3 ч. Получают 0,39 г соединения

i формулы (XIII) в виде пенистого материала.

Получение оксазолиноазетидиновых соединений формулы (I) из пенициллиИ-1 оксидов формулы (IV) и услоСвия указанных одновременных реакций раскрытия цикла и рециклизации представлены в табл. 1 и 2.

Подробно процесс взаимодействия рассматривают на примере, приведенном в таблице 1, №10.

s;

с; о у f-

H,

rf W .-

I ,

Таблица 2

A

. s

ЛСНССЯ/

С005„

(I)

-CH,jOPh .,,-ocCf 0,39 Тоже 0,24 PhCHjO) -СИРЬ„ Cl1,06 PhCHj(30) . Примечание:

40 DMA - N,Н-димегилацетаммд; Ph - фенил; ds - сушка с ПОМО1ЦЫО водяного сепаратора типа Дина-Старка; polymer - стирол-д винилбенэольный сополимер, содержащий дифенилфосфоранилфенильную группу. PhCH(5) P (), (018) 1,2КипеPPhj(0,126)0,35 Тоже 30 .SS)3,

-CH,

-CH, 67-68

II

-CHjCj H NOi-j, 86.5-88

-CHPh,j 117-118

- «, 63-65 -CH,Ph

-CH,Ph

99,5-100

-CHPh, CH OPh 138-139 -C«H.-CH,.-P

107-108 28tO,1780.

, -p

Т a б л и u a J

И .f

NCHCCE

. 5 .23brs2H, 5. 36d(3Hz) IH, 6.2d{3Hz) IH, 7.3-8.2m5H.

ii.98brslH. 5.10brs1H.

1785,1750,

133-135 , 1600, 1530,1350.

130-13)

1780,1750. 1630,1600.

22liO. 1780, 1750,1630, 1610 .

Л. .0

0

стекло- 1788,1753,

-Ph -СИ.

-Br ВИДН..1640

To же

To -cH,Cce, же

1780,,

-ее

-CHPh 1630

-Br

-

1785,1752,

J

.H,Pb 1735

To же

-OH

105-106 I78i,175i,

-Cl

-CHPh 1633.

1788, 1757,

Пена

-Br

To же 1636.

Продолжение табл,Т

Таблица 4

cm n

VHCCHf

COORy

3 55s3H, 3.98s2H, /.97slH, 5 .28d{3Hz) IH, 5. 32slH, 5.55S-1H, 3.90d(3Hz) IH, (7. 1-7. 7.7-7.9)m5H.

it . 12s2H, 5.20slH, (J4.58d-« ,92d)ABg(12Hz) IH, 5. (itHz) IH, 5. 53s1H,5 .785 IH, 6.06d(iiH2)lH, 7.1-8.1ffl5H.

«.17s2H, (i(.98d-f5-23d)ABg (10Hz)2H, 5. lOslH, 5.275.43m2H, 5.62slH, 6.03d(4Hz) IH, 7.05-8.0.9miaH .

Т L С : R f 0 . 1 8(,COOC2 M)( 1 ) /

5i Oj p I a t e )

i«.OOs2H, (5.00d 5.23d)ABg {12Hz). 5lOslH, 5..67)s ,1H,5 .37d(3Hz) IH, 6.02d(3Hz) IH, 7.2-7.ImlOH . .

if. 1-3s2H, 5. 17slH, 5. 35slH. 5.625tH, 5. 38d{3Hz)IH , 6.03d(3Hz)1H, 6.93slH, 7.28-lnl5H

«.03s2H. 3 . 1 5slH, 3.27slH, 3.5BslH, 3.33d(3H2) IH,

(7.1-7-3m 7 .8-8-Om)15H .

-SPh

- -SPh

-.ъс

«5 Получен из соединения

-сн- Чч

-Cl

-Ph

IVr

-Br

-Cl63-66

-CHPh -C.Hp-t 1

Продолжение табл. А

(5 . 3brs- 5.58brs) IH, 6,00d (3.5Hz)IH, 6.90slH, 7.2-7.5m, 7.0-a.Om.

+ / .b-7 .am)15H.

/

к/

СНо

д СйИсн Х

1788, 1756, 4. 12s2H, 5.02slH, 1678, 1633,5 .27d(3Hz) IH, 5,48d( 1 2Нл) IH 1610,1580 5 .90d(3Hz)IH, 7.10-8.03m . 9H, 5.05S2H.

TLC;Rf 0.35 (CjjH /CHjCOOqn,(2 :1)/SiO,platc;

l.45s9H, 3,7352H, ,06s2H ,76slH, 5.lld(«Hz)ni, 5 .i ldClOHz) 2H, 7 . . 13 окислением м-хлорпербенэойной кислотой Таблица5 R СтеклоТо же ВИДН. T

Продолжение таСл. 5 5.SOslH, 5.72d(3Hz) 1Н, 6.92s1H, 7. IS-y.tSmlSH. 178 i, ,3.55s2H, 3.87s2H, 5.03161 3,)603. 5.08m3H, S.tSslH, 5.67d(3.5Hz)1H, 6.90siy, 7.03-7.53ml5H. 608,3«30br,.2 67brslH, .56s2H, 1780,, 4. 90s1H 07brs2H, 16«5,1602. 5 5. 05brs2H, .35slH, 75d(3Hz) , 6 .90slH 7.08-7. 3m15H. 1785,1747, 3 . 55s2H , Ц . 85ABg3H , ,1602, 5-ladCtHz) IH, 5.33s1H, 1278. 5 .52s 1H, 5 .73d{4Hz) 1H, 6.93s1H, 7.07-7 .57nil5H. 1790,1750. 2.07s3H, i«.67s2H, Ц .77s2H, 5.02s1H, 5.23-3.37m3H, 5.30s2H,- 5.57brs1H, 6.00d(IHz) 1H, 6.85-7.33m5H, 7.53-8.279 (iiHz)4H. 30(b5,1785, 1 .98s3H, 4.60s2H, ).66s2H, ,1605, 5.03slH, 5 . 22d ( 2 . ) 1 H, 1595,. 5.28brslH, 5.52brslH, 5.93cl(2,tHz)lH, 6.97slH, 6.8-7.7fnl5H.

-eH.pPh -CHPh То же ОСНО -CHPh -С I 163-165 1790,, Тоже -J 161-162 1788,1750, -ОН- 1785,. -СйНдСН.-р -С1 132-133 1790,1752, 1632. Тоже -J 135-136 1775.. -ОН 127-128 1780,1750, -CH.tM-p -С1 U5-1 7 2230,1738, То же -Z 1 Я-150 2228,1785,

Таблица

/

1/

СЯо {

J-NCHCCH 3010,1790. 1750, 1605. 1590,lii95. 1790,1750, 1730. 3600-3200, 1785,17«5. 1630. 1751.1635. 1612. 1752,1635, 1611. «.11s2H, i.60s2H, 5.09s1H. 5.21d(3Hz)lH, 5.2tslH, 5.58brslH, 5.87d(3Hz)lH. 6.93s1H, 6.7-7 .7ni15H. t.63s2H, )., 5.03slH, 5.26d(3Hz)1H, 5.33brslH. 5.57s1H, 5.95d(3Hz)IH, 6.99slH, 6,8-7 .6ml5H, 7 .SislH . .l8s2H,.63s2H,5.03slH, 5.19s1H,5.29d(3Hz)lH. 5.,5.98d(3Hz) IH, 6.93s1H,6.8-7 .7m-1 5H. .:5s2H, 5.30slH, 5. (3Hz) IH, 5.(26Hz)2H, 6 .03d(3Hz) IH, 6.83s1H, 7. 13-8.50ml4H. «.OOs2H, 5.l8slH, 5.tOd(3Hz) IH, 5.(28H2)2H, 6.01d{3Hz) IH, 6.85s1H, 7. 10-8.(OmUH. -TLC:Rf 0.2 .jlHgCiM)) 2.«Os3H, A . 1 1s2H. 5.28slH, 5.31d(3Hz) IH, 5.35d(26Hz)2H, 5.96d(3Hz)IH, 6 .88slH,7.06-7.96 mlAH. 2., 3.96s2H, 5. 15slH, 5.31d(3Hz)IH, 5. 38d(26Hz)2H, 5.95d(3Hz)IH, 6.88s1H, 7-.06-7 .SSmlljH. 2.AOs3H, i. l6d(tHz)2H, 5.21slH, 5.25d{2AHz)2H, 5.30d(3Hz) IH, 6.03d(3Hz)IH, 6.90slH, 7.08-8.36mT4H. i .12s2H, 5 . iSsIH, 5. 28slH, 5.37d(3Hz) IH, 5.58s1H. 6 .02d (3Hz)2H, 6.83slH, 7.1-7.4п10Н, (7.63d4-7.95d) ABg( 8Hz) . 3.97s2H, 5. , 5.35d(3Hz)IH, 5.63slH, 5.93d(3Hz)IH, 6 .82s tH, 7 .2-7 .tnilOH, (7 .63d.e7 .93d)A8g (8Hz).

-ОН 135-136 ,2230, , 1635,1610.

-С1 1785,1752,

-CHPh, 1633,1600.

И ffe

COOfi, -Ph-CH 2 To же To же To же

3 -Br

Ц же To же -ClПена

Продолжение табл. 6

ii .22d(5Hz)2H, 5.12s1H, 5.23s1,H, 5.37d(3Hz)1H, 5.48s1H, 6.12d{3Hz)1H, 6.90s1H, 7.2-7.5mlOH, (7.67d 7.97d)ABg(8Hz)«H.

1ГR.

Т. пл., d

.. Тоже Тоже 1786,1726, То же

-J

-OCHO

To же

-OCOCH,

10

Пена

1 1

-CHPh,

-Cl Тоже Тоже 1780,1728,

-Br

13

To же

- -

15

-OCHO

16

- CHjPh - CH.PV. - с I пары 1и Примечание: являются

Продолжение таОл. 7

.

flMp.

max 1632.

(5..27d)ABg(13Hz)2H. 5.42d{4Hz) IH, 6.23d()lH. 7.3-8.2m10H.

(1 .82s-v2.20s)3H. «.65s3H/2, ,9-5. m5H/2, 5.30d(««Hz)lH, 6.07d() IH, 7.2-8.0тПН.

(1 . .95s)3H, (2 . 07s + 2 . 20s ) 3H , t.67slH, 5.0-5.5m3H,

2H, 5.37d{3Hz)IH, 6 .08d (3Hz)IH,

(1 ,33s-b2.l6s)3H, (.7si-5.23s)2H, (5.35d-t-5.tOd) (3Hz)lH, 6.80d(3Hz) IH, (6..95s) IH,

178l,17«l,(l-68s- -2.25s)3H,(3.63s-.3.55s)2H, ,1602 (3..77s)2H, 5. 10-5.20mtH,

(5 . 12d)dd(3Hz) IH,

7.15-7.53mlOH.. 2.30s3H, ( 3 . Л 5d ) ABg (12Hz)2H, i .9-5 .«ABgZH, 5.38d (3Hz)lH, 6. 15d(3Hz)IH, 7 .2-8.tmlOH. 1.92s3H, (li. . 70d) ABg (11 Hz) 2H,5 .33d(3Hz)IH, 6.00d(3Hz)IH, 6.90s1H, 7. 12-7.97m15H. 2; Зи4; 5и6;8и9 11и12; 13и14 геометрическими изомерами. Раствор 38,51 г дифенилметил б- )1.-бензамидопеницилланата-1-оксида и 22,11 г трифенилфосфина в смеси 308 мл толуола и 308 мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодил ником в течение 3,5 ч, а воду удаля ют с помощью сепаратора Дина-Ставка содержащего молекулярные сита (5А). После охлаждения концентрируют реак ционную смесь до 150 мл, очищают хр матографически на 500 г силикагеля, деактивированного 10% воды, используя сме.сь бензола и этилацетата (19:1) и смесь бензола к этилацетат (4:1) в качестве элюирующего растворителя. Элюат, срдержащий целевой продукт, кристаллизуют из эфира, получая 28,15 г дифенилметил(2R)-3-метил-2- /(1R, 55)-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,б-диаэабицикло-(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил/-3-бутеноата с выходом 81,2%. Т.пл. 116-118 С. Аналогично получают другие соеди нения, приведенные в табл. 1 и 2. В табл. 3-7 приведены физические константы синтезированных соединени Формула изобретения 1. Способ получения оксазолиноаз тидиновых соединений общей Формулы R tf-cnccH СОВ - алкил, арилоксиалкил, кил или арил; сов - свободный карбоксил или защищенный в виде алкильного, аралкильного или арильного эфира, возможно замещенного электроноакцепторной группой, карбоксил; X - атом водорода, или галогена, или ОКСИ-, ацетилокси, трифторацетилокси-, арилтио-, или 1-метилтетразол-5-илтио-радикал, или радикал формулы- О 1чО , отличающийся соединение общей формулы I ,ся. .xSv a сов где R, СОВ и X имеют значения, указанные выше; С-СН- связи находятся в цис-положении, подвергают нагреванию при температуре 70-130°С в растворителе, в случае необходимости в присутствии десульфирующего и/или дегидратирующего агента. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве десульфирующего агента используют триарилфосфин. 3.Способ ПОП.1, отличаюийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют молекулярное сито. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. -Патент США № 398764, кл. 260-307 F, опублик. 1976.