Способ получения эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D501/20 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/59 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, а именно к способу получения эфиров 7-/5- 2(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино -3-цефем-4- карбоновой кислоты, обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям.

Цель изобретения - получение новых производных антибиотиков цефапоспори- нового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых аораль но о

В примерах часть означает вес на вес исходного бета-лактама и молярный эквивалент показывает число молей на исходный бета-лактам.

Согласно предлагаемому способу выделение проводят обычным путем (при необходимости после добавления растворителя, например воды, кислоты, дихлорметана) и отделенный органичес- кий слой промывают водой, сушат и перегоняют в вакууме, получая остаток, который далее может быть очищен известным способом (например, хромато- графированием на силикагеле, пере- кристаллизацией, осаждением).

Пример 1. При обработке 1 экв 7-й-аминосоединения (2) карбо- новой кислотой соответствующей 1-р боковой цепи (3) или ее реакционноспо собкым производным получают соответствующий амид (I)например, при аци- лировании, представленном следующей схемой:

COORt,

N-c -CONH

Ч

Процесс проводят следующим обра зом.I

1) Смесь дихлорметана (3 об.), хлорангидрида циануровой кислоты

. IQ

-|5

20

25JQ

.-,,

40

45

50

I

55

(1,1 экв), пиридина (4 экв и карбо- новой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 до +10°С.

2)Смесь дихлорметана (3 об.), ок- сихлорида фосфора (1,1 экв), триэтил- амина (1,5 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 20 мин до 2 ч при температуре от -10 до НО°С.

3)Смесь хлороформа (3 об.), толуола (1 об.), пиколина (2 экв), ок- салилхлорида (1 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 10 мин до 2 ч при температуре от -50 до +10°С.

4)К раствору, содержащему 2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ип)-2-пентеновую кислоту (149 мг), триэтиламин (83 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхло- рид (0,04 мл) при -60°С. После перемешивания в течение 2 ч при этой же температуре к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1-ацетокси- этилового эфира 7- -амино-3-цефем-4- карбоковой кислоты (161 мг) и N-ме- тилморфолина (0,132 мл) в дихлорметане . Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -60 до -10°С, разбавляют соляной кислотой и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат и очищают на хроматографической колонке. Получают 470 мл 1-ацетоксиэтилового эфира Ј(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилJ-амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Физические константы эфиров форму-- лы (I) со свободной аминогруппой приведены в табл. 1.

5)Аналогичным образом получают соединения с защищенной аминогруппой RS, представленные в табл. 2.

Пример 2. Снятие защиты с аминогруппы.

1) К раствору трет-бутоксикарбо- ниламиносоединения в дихлорметане (0,3-3 ч) добавляют трифторуксусную кислоту (0,3-3 ч.)и анизол (0,5-5 ч.) . Смесь перемешивают от 10 мин до 3 ч при температуре от -И) до +40 С. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель и реагенты. Образовавшийся остаток промывают бензолом или эфиром и получают соответствующее аминосоединение (табл. 1). Выход 70-80%.

2)К раствору хлорацетамидосоеди-- нения (табл. 2) в смеси тетрагидрофу- рана (1 5 ч. ) и метанола (1 5 ч.) добавляют тиомочевину или М-метилдитиокар- бамат эфир (4 экв) и ацетат натрия

(2 экв). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.

3)К раствору формамида или Шиффо- ва основания в муравьиной, уксусной кислоте или спирте (10 ч.) добавляют 1-3 н. соляную кислоту (0,1-3 ч.), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1-3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлормета- ном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и после концентрирования получают соответствующее аминосоединение.

4)К раствору формштамино-, трет- бутоксикарбониламино- или бензилокси- карбониламиносоединения в дихлорметане (5-9 ч.) добавляют анизол (2-8 ч.) и хлорид алюминия, четыреххлористый титан или четыреххлористое олово (1- 3 экв). Смесь перемешивают от 10 мин до 24 ч при температуре от -35 до +10°С. Реакционную смесь экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента для удаления солей, и элюат концентрируют, в результате получают соответствующее амино- I соединение.

5)Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-|5- (г)-2-(2-трет-бутоксикар- бониламинотиазол-4-ил)-2-бутеноилJ- амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4- карбоновой кислоты (160 мг) в трифтор уксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и концентрируют. К образовавшемуся остатку добавляют водный раствор гидрокабоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Проэкстрагирован

5

0

5

0

5

5

0

Условия синтеза, загрузки реагентов и выходы при получении отдельных фармацевтически приемлемых эфиров формулы (I) даны в табл. 3 и 4.

Получение 1. Этерификация.

1)К раствору калиевой соли карбо- новон кислоты в NjN-диметилформамиде (2-5 ч.) добавляют йодметилпивалат (1-2 экв) при температуре от

до комнатной. После перемешивания от 15 мин до 2 ч смесь разбавляют этил- ацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфир. 250 мг пивалоилоксиметилового эфира, 150 мг кукурузного крахмала и 5 мг стеарата магния смешивают, гранулируют и инкапсулируют обычным образом. Эту капсулу (2-3 капсулы) дают для приема внутрь три раза в день больному, страдающему от инфекции, вызванной Escherichia coli.

Аналогичным образом готовят пива- лоилоксиметильные соединения, представленные в табл. 2.

I

2)Для получения соответствующего

ацетоксиметилового эфира вместо йод- метилпивалата применяют бромметил- ацетат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиметильные соединения, представленные в табл. 2.

3)Для получения соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йод- метилпивалата применяют бромэтилаце- тат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиэтильные соединения, представленные в табл.2.

4)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в NjN-диметилформа- миде (2,4 мл) при 25-30°С добавляют 138 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение нескольких минут.

Изобретение касается производных цефемкарбоновых кислот.Новые соединения в сравнении с аминоксилиданом более активны в отношении грамоположительных бактерий, вызывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.

ный раствор хроматографируют на колон зо К смеси добавляют пивалоилоксиэтил-

йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натрия и водой, сушат и концент рируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

ке из силикагеля. Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-д-(Z)-2-(2- аминотиазол 4-ил)-2-бутеноил }-амино- З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты (75 мг).

6) Аналогичным образом (стадия 1-5) синтезируют аминосоединения, приведенные в табл. 1, из соответствующих аминозащищенных соединений.

К смеси добавляют пивалоилоксиэтил-

йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натрия и водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

Аналогичным образом получают пи- валоилоксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.

5)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино7-3-цефем-4-карбоновой кислоты (.240 мг) в М.,№ диметилформа- миде (2,4 мл) при -10°С добавляют карбонат калия (.138 мг) и 150 мг 1- этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивания в течение 36 мин смесь разбавляют этклацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, затем водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на си- ликагеле и получают соответствующий

Э1 оксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход 64,1%.

Аналогичным образом получают эток- сикарбонилоксиэтиловые эфиры, пред- ставленные в табл. 2.

6)5 Метил-2-оксо-1,3-диоксол-З- eu-4-илметиловый эфир. Смесь 7-уЗ

(г)-2-(2-трет бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентеноиламино}-3 це- фем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната калия (83 мг) и диметил- формамида (.3 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и смешивают с раствором 4- бромметил-5-метил-1,З-диоксол-4-ен- 2-она (102 мг) в NjN-диметилформами- де (1 мл). После перемешивания при 0°С в течение 3U мин смесь разбавляют водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают 5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7-л (г)-2-(2 трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (8J мг) в виде бледно-желтого порошка.

7) Циклогексанацетоксиэтиловый эфир. К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4- тиазолил)-2-пен теноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в М,Н-диметилформа- миде (2,4 мл) добавляют 138 мг карбоната калия и 1-циклогексанацетокси- этилйодид (355 мг) при температуре -Ю°С, После перемешивания в течение 45 мин смесь разбавляют этилацетатом промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, затем водой, сушат и концентрируют. После хроматографирования остатка на силикагеле получают соответствующий циклогексанацетоксиэтиловый эфир (152 мг).

Аналогичным образом получают цик-. логексаноксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.

Аналогичным способом получают фармакологически приемлемые эфиры, приведенные в табл. 2, из соответствующих карбоновых кислот.

Получение 2. Получение сульфоксида.

1)Сульфид перемешивают с 30%-ным водным раствором перекиси водорода

(1 экв) в смеси с фосфорной кислотой (1экв), дихлорметаном (17 ч.) и мета нолом (1 ч.) при охлаждении льдом в течение 10 мин и получают соответствующий сульфоксид.

2)К раствору пивалоилоксиметило- вого эфира 7-й- |Хг)-2-(2-трет-буток- сикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте- ноилЗамино-3-хлор-2-цефем-4-карбоно- вой кислоты (410 мг) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляют раствор м-хлорбензойной кислоты (47J4 мг) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании при О С. После перемешивания в течение 20 мин при этой же температуре реакционную смесь разбавляют водным раствором гидрокарбо-. ната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают путем хроматографирования через колонку из силикагеля и получают 1- оксид-пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(.2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- 3-хлор-3-цефем 4-карбоновой кислоты (135 мг) в виде кристаллов.

Получение 3. Восстановление сульфоксида,

1)При температуре -30°С к раствору 1-оксид пивалоилоксиметилового эфи ра (г)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилЗамино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (61 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют три- бромид фосфора (19,3 мкл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографирования на колонке из си- ликагеля,,и получают пивалоилоксимети- ловый эфир 7-Ј-(г)-2-(2-трет-бутокси- карбоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (51 мг).

2)Тот ж сульфид получают, но перемешивание осуществляют в течение

1 ч при охлаждении льдом с йодидом калия (.6 мол. экв) в ацетоне (11 ч.) или перемешивание в течение 21 ч при охлаждении льдом с ацетилхлоридом U3 экв ) и хлоридом двухвалентного олова (2,5 мол. экв ) в М,Н-диметил- формамиде (12 ч.).

3) Способом, аналогичным приведен ному выше, путем восстановления соответствующих сульфоксидов могут быть получены сульфиды, приведенные в табл. 1 или 2.

Получение 4. Кислые соли присоединения.

1) Тр ифторацетат. Раствор пивало- илоксиметилового эфира 7-&-(Z)-2- (,2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографи- рования на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний растворяют в дихлорметане (4 мл) смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл) и концентрируют в вакууме. Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейно- го эфира, и получают трифторацетат пивалоилоксиметилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил }амино-3-карбамоилоксиметил-3-це- фем-4-кар боковой кислоты (290 мг.).

и

40

45

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-ft- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил амино-3-цефем-4-кар- боновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. о Экстракт очищают путем хроматографи рования на колонке из силикагеля и получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).

Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавляют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натрия в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натрия сухим льдом к смеси добавляют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивания при О С в течение 30 мин

пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой реакционную смесь выпивают в ледяную

кислоты (250 мг). Последний растворяют в дихлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический ос-

воду и экстрагируют этилацетатом, получая в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа

10

15

25

30

40

45

о

таток промывают эфиром и получают гидрохлорид приведенного эфира.

3) Согласно описанному способу могут быть получены кислые соли присоединения из соответствующих амино- соединений, приведенных в табл. 1. Получение 5.

1) К раствору аминотиазолильного соединения в дихлорметане добавляют муравьиную кислоту и уксусный ангид- ,рид, хлорацетилхлорид и пиридин или нитробензальдегид и толуолсульфокислоту, и смесь перемешивают при -30°С до комнатной температуры в течение 1-3 ч. Смесь обрабатывают обычным способом и получают соответствующее ами- незащищенное соединение, приведенное в табл. 2.

Получение 6. К раствору 1-оксид 20 дифенилметилового эфира 7-я- Ј(Z)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (265 мг) в смеси с анизолом (0,8 мл) и дихлорметаном (1,5 мл) добавляют при 0°С и перемешивании трифторуксусную кислоту (1 мл). После 45 мин перемешивания смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром-и эфиром и получают 7-/Э- г)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксид (180 мг).

ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).

Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавляют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натрия в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натрия сухим льдом к смеси добавляют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После пе35

ремешивания при О С в течение 30 мин

воду и экстрагируют этилацетатом, получая в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиао 111

зол-4 ил)-2-пентенош амино--3- (2-ами но-18 3,4-тиадиазол 5-илтиометил)3- цефем-4-карбоновок кислоты с количе- ственным выходом.

ЯМР-спектр (CDC1;,), /: 1,07 (т, J 8 Гц, ЗН), 1S48 (с, 9Н)5 2,52 (квинтет, J 8 Гц, 2Н), 3,61, 3,82 (,АВд, J 18 Гц, 2Н), 4360, 3,70 (АВд, J 8 Гц, 2Н), 4,55 U, J 5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,20 7,45 (м, ЮН), 8,83 (д, J 9 Гц, 1Н).

Эфирную группу этого продукта удаляют аналогично тому, как сделано в получении 6, а сульфоксид восстанав- лпвают согласно способу, описанному в J-2, в результате получают 7 |5- ,г)-2-(2 трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентенош амино-3-(2- амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)- З-цефем-4-карбоковую кислоту

Получение 8,

1) К смеси 2-(2-трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-пентеновой кислоты (.75 мг)8 триэтиламина (0,041 мл) и дкхлорметана (3 мл) по каплям добавляют метансульфонилхло- РИД (0,02 мл) при температуре -60 С и перемешивании. После перемешивания при этой же температуре в течение 5 ч к смеси по каплям добавляют раствор п-толуолсульфоната дифенилметилового эфира 7-й-амино-3-карбамоилоксиме- тил-3-цефем-4-карбоковой кислоты (153 мг) и N-метилморфолина (0,05мл в дихлорметане (3 мл)„ После перемешивания в течение 3,5 ч смесь охлаждают разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Ос- таток очищают путем хроматографирова ния на колонке из силикагеля и получают дифенилметиловый эфир 7-fir (Z) 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 40% глюкозы и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующий день крысам перорально вводят суспензию амок- сицилина (,соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соединения) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме. Определение проводят методом посева на

50

зол-4-ил)-2-пентеноил амино-3-карба- 45 агаре, для эфиров используют бактерии моилметокси-З-цефем-4-карбоковой кислоты (155 мг)«

ИК-спектр (СНС13), 0: 3430, 1785, 1726, 1672, 1543Э 1326, 1158, 98О.

ЯМР-спектр (CDC1,), d1: 1,10 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,51 (s, 9H), 2,55 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,16 (с, 2Н),4,80, 4,97 (АВд, J 14,4 Гц, 2Н),, 4,82 (с, 2H)S 4593 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J 4S5 Гц, J 8 Гц, 1Н), 6,37 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,68 (с, Ш), 6,80 (с, 1Н), 7,,40 (м, ЮН), 7,82 (д, J 8 Гц, 1Н), 10,0 (6 шс, 1Н).

55

Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Mircococus luteus.

Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединения (I) (где R. - аминогруппа и R. - пивалоилоксиметил) после перорального введения мьшам приведен в табл. 5.

Предлагаемые соединения представляют больший интерес, поскольку возможность их орального введения дает возможность применять их для больных, не находящихся в больницах или госпиталях.

12

0 5 0

0

5

2) К охлажденному льдом раствору дифенилметилового эфира- /-в- f(Z)-2- (2 трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг), анизола (3,3 мл) и ди- хлорметана (8,3 мп) добавляют при перемешивании трифторуксусную кислоту (1,93 мл). После взаимодействия при этой же температуре в течение 30 мин смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром и эфиром и получают 7-fi Ј(Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламчнотиазол-4- ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (640 мг).

ИК-спектр (CHC13),V: 3425, 3360 br, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.

ЯМР-спектр (CDC13-CDOD), cf: 1,07 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1S53 (с, 9Н), 2,41 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,43, 3,61 (АВд, J 19, Гц, 211), 4,87, 5,10 (АВд, J 1,4 Гц, 2Н), 5,08 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 5,85 (д, J 50 Гц, 1Н), 6,41 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,80 U, 1Н).

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 40% глюкозы и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующий день крысам перорально вводят суспензию амок- сицилина (,соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соединения) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме. Определение проводят методом посева на

5 агаре, для эфиров используют бактерии

агаре, для эфиров используют бактерии

Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Mircococus luteus.

Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединения (I) (где R. - аминогруппа и R. - пивалоилоксиметил) после перорального введения мьшам приведен в табл. 5.

Предлагаемые соединения представляют больший интерес, поскольку возможность их орального введения дает возможность применять их для больных, не находящихся в больницах или госпиталях.

Кроме того, предлагаемые соединения показывают высокое мочевыделение высокий кровяной уровень, длительно содержание в крови и высокое интегральное значение кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными цефа- лоспориновыми эфирами, выпускаемыми Glaxo (Великобритания как цефурок- сим), TaKeda (.Япония как SCE 2174), Тоуама (Япония как Т-2588) и Sankyo (.Япония как CS-807.). Причем соединения показывают великолепную ED in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг).

Предлагаемые соединения при испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и о тносятся к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения эфиров 7-/Ь- 2- (2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино}- .З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы ,

N.

С

II

сн R,

.V 9Н

СОО(Ц

(I)

о

де R - аминогруппа, трет-бутоксикарбониламино-, бензилокси- карбониламино-, формилами- но-, хлорацетиламино- или нитробензилиденаминогруппа; 40

R- неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, C$-Cg циклоалкил, циклопропилме- ттш, циклопентилметил или метоксиметил;45

R. - водород или хлор, карбамоил- оксиметил, С1-С3-алкоксиме- тил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетокси- метил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил 5д тиометил, 2-метил-1,3,4-тиа- диаэол-5-илтиометил 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-илтиоме- тил или 1-(2-оксиэтил)тетра- зол-5-илтиоэтил;

R. - пивалоилокси(С -С$)апкил,

ацетокси (Сj-С а) алкил, этоксикарбонилоксиэтил, цикло- гексилацетоксиэтил или 4-ме- тил-2-оксо- 1,З-диоксол-5-ил- метил;

X S- или -SO-,

отличающейся тем, что.защищенную (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-алкеновую кислоту общей формулы

П--т-

14

R LH

С-соон

(II)

где R имеет указанные значения,

Кг- трет-бутоксикарбониламино-, бензилоксикарбониламинот, формиламино-, хлорацетил- амино- или нитробензилиден- аминогруппа,

или ее реакционноспособное производное, такое, как смешанный ангидрид метансульфоновой кислоты или метан- сульфонилхлорид, хлорангидрид или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом или оксихлоридом фосфора, подвергают аминированию фармацевтически приемлемым эфиром 7- /J- амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

(III)

где R3, R и X имеют указанные значения,

или его реакционноспособным производным при температуре -6С... в течение 0,5-3 ч в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, а для получения соединения формулы (I), где Rf - аминогруппа, соединение формулы (I), где R1 - защищенная трет-буток- сикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробен- зилиденом аминогруппа, обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в инертном растворителе при -50...+50°C для удаления защитных групп.

CH,OCONH, ,SO,

2,3-тиаДПачШ1

5-ил)

НС1

- 7 Гц, 311) 3,40(дл.А от

АВХ, J « 5 Гц, J 18,9 Гц,

110, 3,6П(дд, В от АВХ,

J - 3 Гц, J - 18,9 Гц, IH),

5,03(д, J 5 Гц, III),

5,80, 5,9(ЛВк, J - 6 Гц, 211),

5,96(дд, J - 5 Гц, J - 8 Гц,

IH), 6,25(с, ПЬ, 6,49 (к,

J - 7 Гц, III), 6,59 (дд,

X от АВХ, J - 3 Гц, J - 5 Гц,

1Н), 8,40(д, J - 8 Гц, IH).

«SO, 3485, 1,21 (с,.910, 1,90 (д, J - 2-5 3430, 3395, - 7,0 Гц, ЗН) , 3,40, 3,52 1786, 1735, (ЛВк, J 18,0 Гц, 211), 4,76 1672, 1525, 5,03 (АВк, J - 16, 9 Гц, 211), 1330, 1126 5,02 (д, J 5,0 Гц, III),

5,12 (с,211), 5,54 (тир, 2Н),

5,77-5,95 (м.ЗП), 6,22 (с,1Н),

6,45 (к, J - 7,0 Гц, III),

8,45 (д, J - 9,0 Гц, III)

3480, 3390, 1,20 (с, 9Н), 1,95 (л, J - 8 Гц, 2-1 1785, 1750, ЗН), 3,51, 3,62 (ЛВк, J - 15 Гц, 1670, 1600, 211), 4,06, 4,16 (ЛВк, J - 14 Гц, 1520, 1365, 2И) , 5,08 (д, J 5 Гц, Ш), 1110, 990 5,50 (тир, 2Н), 5,83 (с,2Н),

5,92 (дд, J - 5 Гц, J 8 Гц, III), 6,28 (с, IH), 6,52(к,

J - 8 Гц, III), 8,53 (с,ПО,

8,63 (д, J 8 Гц, 111).

He определяют1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2,112-1

(с,ЗН), 2,37 (хв, J - 8 Ги.2Н), 3,23-3,77 Гц,210, 5,02 (д,

J - 5 Гц, ПО, 5,26 (с,2Н), 5,82, 5,92, (АВк, J - 6 Гц, 211), 5,98 (дд, J - 5 Гц, J -9 Гц, 110, 6,32 (с, ПО, 6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,56- 6,66 (н, НО, 8,10 (д, J -9 Г, 111).

,05 (т, J - 8,0 Гц, 310,2-1, ио1,54 (д, J - 6 Гц, ЗН), 2,07лучение

(с, ЗН), 2,36 (ки, J - 8.0 Гц,1-3

211), 3,42 (дд, А от ЛВХ, J

-7,0 Гц, J - 20,0 Гц, ПО, 3,61 Ош, В от ЛВХ, J 4,0 Гц, J - 20,0 Гц, III), 5,03 (д, J -5,0 Гц, 1(1), 5,46 (тир, 2Н),

J 8 Гц, 111), 6,58 (дд, X от АВХ, J 4 Гц, J - 7 Гц, Ш),

J475, 3380,1,02 (т, J 7,5 Гц, 311),2-1,

Ш5, 1783,1,20 (с, 9И), 2,34 (дк, J -2-2,

1750, 1674,- 7,5 Ги , J 8 Гц, 2Н),2-3 .

1522, 1285,3,43 (дд, Л от АВХ, J 2-4

1123, 982 7 Гц, J 18,9 Гц, IH),получение 1-1,

3,63 (дд, В от АВХ, J 3 Гц,получение 3-2

. J - 18,9 Гц, 111), 5,06 (д, . J - 5 Гц, НО, 5,48 (с,211),

5,84, 5,94 (ЛВк, ,4 Гц, 2Н),

5,97 (дд, J - 5 Гц, 111), 6,27

(с, НО, 6,42 (т, 3 8 Гц, Ш),

6,63 (дд, X от ЛВХ, J - 3 Гц,

J 7 Гц, НО, 8,36 (д. J 8 Гц, IH)

3250, 2715, шнр, 1,12 (т, J 7,5 Гц, ЗН), Получение 4-2 1782, 1747, 1,20 (с, 911), 2,37 (ив, 1660, lf.27, J - 7 Гц, 2Н), 3,75 (дд, 1278, 1123, А от ЛВХ, J 7 Гц, J - 982 19,8 Гц, 1Н, 3,71

(дд, В от АВХ, J 3,5 Гц,

J 19,8 Гц, Ш), 5,17 (д,

J 5 Гц, HI), 5,82, 5,91

(АВк, J 6,3 Гц, 2IO, 5,92

(д, J - 5 Гц, НО, 6,32

(т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,67

(дд, X от АВХ, J - 3,5 Гц,

.1 - 7,5 1ц, ПО, 6,69 (с, ПО

Т а 6 л и ц а I

8 H.N

1ЮЭ

H.N

Этоксн- S карвоннл- окси- этил

II .N

4-Метил- 2-охсо- 1.3-дя- оксол- 5 илметил

Цикло- гекснл- ацеток- сиэтил

13

K-N

Et

. Cl

Et

H.N

CH,0- изо-Рг

ПОМ

Et

-ОНИ (2- - пропеинл)

Et CH,0(2- фтор- этил)

деляют 1,06 Ст, J - 8 Гц, 311), 1,20 2-1

(с, 9Н), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН),

2,38 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,203,76 (м, 2Н), 5,02 (д, J - 5 Гц,

IH), 5,23 (лир, 2Н), 5,676,06 (м. Ж), 6,33 (с, 1Ю,

6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,526,62 (с, IH), 6,86-7,00 (м,1Н),

7,96, 8,06 (2Хд, J 9 Гц, IH) 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,30 2-1

(т, J - 7 Гц, ЗН), 1.57(д, J

-5 Гц, ЗН), 2,37 (KB, J - 8 Гц, 2Н, 3,20-3,80 (н, 2Н), «,20 (к. J - 7 Гц, 2Н), 5,01 (д, J -5 Гц, Ш), 5,23 (юнр, 2Н), 5,96 (дд, J - 5 ru.J - 9 Гц, IH), 6,33 (с, 1Н) 6,42 (д,

J - 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н, IH), 6,80-7,00 (м, 1Н), 7,95 (д, J -9 Гц, II)

385, 1,05 (т, J -,5 Гц, ЗН), 2,19 2-1 816, (с, ЗН), 2,38 (KB, J - 7,5 Гц, 1732, 2Н), 3,43 (дд, А от АВХ, J 523, 6 Гц, 19,8 Гц, 1Н), 3,70 1015 (дд, В от АВХ. J - 4,0 Гц, J -19,8 Гц, 110, 4,95, 5,13 (ЛВх, J - 14 Гц, 2Н), 5,09 (д, J 5 Гц, Ш), 5,49 (вир, 2Н), 6,01 (Ли, J - 5 Гц, J -8,5 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1 Гц), 6,44 (т, J - 7,5 Гц, IH), 6,63 (дд, X от АВХ, J - 4 Гц, 1

-6 Гц, Ш), 8,35 (д, J - 8,5 Гц, IH)

деляют 0,85-1,90 (м, ПН), 1,06 (т, 2-1 J - 8 Гц, ЗН), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН), 2,20 (д, J - 6 Гц, 2Н), 2,38 (KB, J - 8 Гц, 10, 3,20-3,76 (м, 211), 5,02 (д, J - 5 Гц, 111), 5,25 (тир, 2И), 5,96 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32 (с, 1Н), 6,42 (т, J - 8 Гц, 111), 6,53-6,63 (н, 1Н), 6,97 (к, J - 5 Гц, 111), 8.00, 8,05 (2Хд, J - 9 Гц, III)

3385, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, 311), 1,22 2-1 1783, (с, 9Н), 2,40 (кв. J - 5 Гц, 210, 1670, 3,51, 3,82 (.Лек, J - 18 Гц, 2(1), Получение 3-2 1523, 5,12 (д, J- 5 Ги, IH), 5,27 (тир, 1103, 211), 5,83-6,01 (м, 311), 6,32 (с, 111), 6,41 (т, J - 7,5 Гц, 111),

. 8,27 (д, J - 8,0 Гц, 1Н)

3375, 1,06 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,22 2-1 1775, (с, 9Н), 2,47 (KB, J - 7,5 Гц, 1601, 2Н), 3,65, 3,87 (Лвк, J - IB Гц, 987 2Н), 4,66 (д, J - 5 Гц, IH),

5,47 (шнр, 211), 5,86, 5,99 (Авк, J - 6 Гц, 2Н), 6,17 (дд, J - 5 Гц, J - 10 Гц, Ш), 6,38 (с, IH), 6,38 (т, J - 7,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J 10 Гц, IH)

3390, 1,06 (т, J - 8 Ги, ЗН), 1,22 2-1 1785, (с, 9Н), 2,40 (к, J - 8 Гц, 2-5 1670, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,56{с, 2Н), 1520, 4,30 (с, 210, 5,06 (д, J - 5 Гц, 1125, III), 5,23 (шнр, 2Н), 5,90 (с, 210, 5,95 (дд, J - 5 Гц,

III), 6,35 (с, Ш), 6,45 (т, J 8 Гц, IH), 8,06 (д, J -9 Гц, 1Н)

3370, 1,06 (т, J- 8 Гц, 311). 1,15 . 2-1 1775, (д, J - 5 Гц, 611), 1,22 (с,911), 1670, 2,37 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,57 1360, (с., 2Н), 3,58 (септ, J - 5 Гц, Ш), 4,35 (с,2Н), 5,04 (д, J -5 Гц, 1Н), 5,29 (тир, 2Н), 5,87 (с, 211), 5,92 (ад, J 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32

(с, 1Н), 6,43 (т, J - 8 Гц, 1Н),

8,07 (д, J - 9 Гц, IH)

3390, 1,03 (т, J - 7 Гц, ЗН), 1,20 2-1 1750, (с,910, 2,17-2,52 (с, 2Н),

1600 3,59 (с, 2Н), 3,97 (м, 211),

4,38 (с, 211), 5,08 (д, J 5 Гц, 111), 5,13-5,36 (н, 2Н), 5,52 (шнр, 2Н), 5,69-6,1I

(м, 4Н), 6,28 (с, 110, 6,43 (т, J - 7 Гц, IH), 8,37 (т, J 8 Гц, 1Н)

3396, 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 1752, (с, 910, 2,38 (дк, J - 8 Ги,

1602, J - 3 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,66 (дт, J - 4,5 Гц, J шипи

-г

:;::г

18 HjN Et CHjOCOMe S

191I,NEtCH,OCONH, АОЭS

20

H,N

CH4OrONHt ПОЭ

21

Et

CF.COO

22

HjH

EtCHjOCONHt

H,H

ОЦОСОМНг Этокси- карбо- иклоксн- этил

24

H.N

4-Метнл- S 2-оксо- 1,3-диок- сол 5-ил- метил

25

Н,К

Et

CHjCl,

2,3Тиаднаэол5-нл)

28,8 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (дт, J - 4,5 Гц, J - - 46,8 Гц, 211), 5,03 (д, J 5 Пи, 1Н), 5,19 (с,2Н), 5,85

(с,2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, HI), 6,32 (с, НО,

6,41 (т, J 8 Гц, 1Н), 8,02

(д, J 8,5 Гц, 1Ю

3470, 3380, 1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2-1 1785, 1742, 1,22 (с, 9Н), 2,0 (с, ЗН), 1670, 1602, 2,88 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,42, 1521, 1122 3,61 (ЛВк, J 18,0 Гц, 2),

4,82, 5,12 (АВк, J 13,5 Гц,

210, 5,09 (д, J 4,5 Гц, IH),

5,45 (тир, Н, 5,86, 5,95

(ЛВк, J - 6 Гц, 2Н), 5,95

(дд, J - 4,5 Гц, J 8,0 Гц, Н),

6,31 (с,Ш), 6,44 (т, J - 8,0 Гц,

ПО, 8,31 (д, J - 8,0 Гц, ПО

3480, 3390, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,53 2-1 I7BO, 1727, (д, J - 6 Гц, 310, 2,07 (п, ЗН), 1668, 1500, 2,41 (кв. J - 7,5 Гц, 210, 3,38, 1325, 1070 3,55 (АВк, J - 15,0 Гц, 2Н),

4,78, 5,02 (АВк, J - 13,5 Гц,

2/2Н), 4,81, 5,05 (АВк, J -13,5 Гц, 2/2Н), 4,99 (с,2Н), 5,01 (д, J - 5 Гц, 1К), 5,30 (тир, 2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н), 6,34 (с, Ж), 6,38 (т, J 7,5 Гц, Ж), 6,96 (к, J - 6,0 Гц, I/2H), 7,08 (к, J - 6,0 Гц, 1/2Ю, 7,94 . (д, J 9,0 Гц, I/2H), 7,96 (д, J - 9,0 Гц, I/2H)

Не определяют 1,05 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 (с,911), 2,38 (KB, J - 8,0 Гц, 210, 3,44, 3,68 (АВк, J

-18,9 Гц, 2Н), 4,82, 5,08 (АВк, J - 14,4 Гц, 2Н), 5,05

(д, J - 5,0 Гц, 1Н), 5,14 (с,2Н), 5,51 (с,2Н), 5,83-6,02 (к,311), 6,34 (с,ПО, 6,41 (т, J 8,0 Гц, НО, 8,17 (д, J - 8,5 Гц, НО ..-Вычислено,:Получение 4-1

С 44,05;

Н 4,44;

N 10,28,

F 8,36.

С„И„Н °1в8/э Найдено,А: С 44,10; Н 4,62; N 9,89) F 8,40.

3480, 3390, 1,08 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1785, (с , 9Н), 1,54 (д, J - 5 Гц, ЗН), 1740, 1670, 2,35 (KB, J - 8 Гц, 2Н), 3,44, 1390, 1330, 3,58 (АВк, J - 18 Гц, 211), 4,80, 10655,02 (АВк, J - 15 Гц, 211), 5,06

(д, J - 5 Гц, 1Н), 5,87, 5,92

(2Хд, J - 5 Гц, ПО, 6,36 (с, 1Н),

6,36 (т, J - 8 Гц, ПО, 6,93,

7,02 (2Хк, J - 5 Гц, 1Н),

fCDCl, + CD6OD Не определяютli,06 (т,ЗН), I.JO (т, J - 7 Гц, 2-1

JH), 1,56 (д, J 6 Гц, ЗН)

3320, 1820, 1,07 (т, J - 8,0 Гц, ЗН), 2,17 2-1 1775, 1726, (с,311), 2,35 (KB, J - 8,0 Гц, 2-4 1660, 1330, 2Н), 3,43, 3,58 (ЛВк, J 1077- 18,9 Гц, 211) „ 4,72, 5,06

(АВк, J - 13,5 Гц, 2Ю, 5,01

с,2Н), 5,05 (д, J - 5 Гц ,.1Н),

5,89 (д, J - 5 Гц, Ш), 6,33

(с, 1Н), 6,35 (т, J - 8 Гц,Ж)

3475, 3390, 1,06 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1790, (с,9Н), 2,43 (к, J - 8 Гц, 2Н), 1750, 1670, 3,56 (с, 2Н), 4,00, 4,20 (АВк, 1600, 1360, J - 13 Гц, 210, 5,04 (д, J 1110 5 Гц, III), 5,36 (вир, 210,

5,81 (с, 2Н), 5,91 (дд, J 5 Гц, J - 9 Гц, Ж), 6,34

(с,111), 6,40 (т, J - 8 Гц,

Продолжение табл.)

:;::г

Продолжение табл.

36

H,N

цикло- H PrMe

37

цикло- ,ОГОНН, Рг

38

H,NМеО-Ме СН,ОСОНН, 19,8 Гц, В от ABW,I1I), 5,02 (я, J - 5 Гц, HI), 5,37 (мир, 211), 5,82, 5,94 (АВк, J - 7 Гц, 211), 6,00 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, IH), 6,35 (д, J - 10 Гц, IH), 6,38 (м, IH), 6,60 (дд, J - 2,7 Гц, J 8,5 Гц, X от АВХ, Ш),

7,96 (д, J 8,5 Гц, IH)

3495, 3395,1,23 (с,9Н), 1,40-1,92 (м,9Н),2-1

1797, 1756,2,39 (дд, 3 - 7,5 Гц. J

1678, 1602,- 7,5 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J

1132- 6,3 Гц, J - 19 Гд, А от АВХ,

IH), 3,62 (дд, J - 3,6 Гц, J 19 Гц, В от ЛВХ, Н), 5,02 (д, J - 5,5 Гц, IH), 5,22 (шир, 2Н), 5,82, 5,92 (АВх, J - 5,5 Гц, 2Н), 5,98 (яд, J - 5,5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,33 (с, 111), 6,45 (т, J «

-7,5 Гц, 1И), 6,60 (дд, J 3,6 Гц, J - 6,3 Гц, X от АВХ, Ж), 7,85 (д, J - 8,5 Гц, НО

3480, 3400, 1,21 (с,91), 1,40-2,0 (н,8Н), 2-1 1783, 1740, 2,75-3,12 (м,1Н), 3,42, 3,52 1668, 1601, (АВк, J - 19,8 Гц, 2Н), 4,76, П225,01 (АВк, J - 14,4 Гц,2Н), 4,98

(д, J - 5 Гц, 1Ю, 5,28 (инр, 2Н), 5,55 (шир, 2Н), 5,82, 5,88 (АВк, J - 6,3 Гц, 2Н), 5,90 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, J - 9,5 Гц, Ш), 6,34 (с, 111), 7,68 (д, J - 8,5 Гц, Ш)

3490, 3431, 1,22 с,9Н), 3,36 (с,311), 3,42, 2-1 3396, 3202, 3,59 (АВк, J 18 Гц, 2Н), 3189, 1785, 4,39 (д.Л - 5,5 Гц,2Н) ,4,85 шир.2Н) 1735, 1668, 4,94, 5,23 (АВк, J - 14 Гц, 2Н), 1602, 1325, 5,02 (д, J - 4,5 Гц, Ш), 1123, 1097, 5,90 (м, ЗН), 6,51 (с, Ш), 1072, 1000, 6,56 (т, J - 5,5 Гц, Ш), 8,87 982(д, 1 9 Гц, 1Н)

И р н м с ч а и и с Et - этил, Рг - пропил, Me - метил, ЛОЗ - ацетокси-этил, АОМ - ацетокснметип, ПОЭ - пи- вапонлокснотнл, ПОМ - тшвалшыокгиметнл

Таблица I

N--г-С -coNHv- N

«А7г )РЦ

СО01Ц

CII.OLONH .

Не СП,8(1,

2,J-тиадин JOJI-5-1UIJ

СО01Ц

1787, 1545,

1795, 1680, 1300, 995

Ош, В от АВХ, J-3 Гц, J-9.9 Гц, 1Н), 5,02 (д, J«5 Гц, Ш), 5,85 (с, 2Н), 5,94 (дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 1Н), 6,42-6,62 (м, 211), 6,69 (с,1Н, 8,01(д, J-8 Гц, 1Н), 9,62(шир, 1Н) |,2Нс,ЯН),1,51(с,9Н), 2,,.1-7 Гц, ЗН),3,39, 4,13(АВк, J-17 Гц, 2Н), 4,81, 5,05(АВк, I - 13,5 Гц, 2ll),5,02Cfl,J- 4,5 Гц, tll),5,U5(c,2H), 5,87 (с,211), 5,91 (дд, J- 4,5 Гц, Л-8,5 Гц, 111), 6,52(д, J-7 Гц, 1ЮХ73 (С,1Н), 7,90 (д, J - 8,5 Гц, 1Н),8,47(шир, 1Н)

1,20(с,9Н),1,50(с,9Н), 2,06(д, J-7 Гц, ЗН), 3,54 (шир,2Ю,3,96,4,18/

ABK,J-i3ra,2IO, 5,03 (fl,J-5 Гц,)Н),5,80(с, 2H),5,86(jm,J-5 Гн,ЛПолучение 1-1

Получение 1-1

llltilZZlIIZtll

BOCNII ЕСII

5BOCNH Et H

АОЭ

6HOCNII КС II

ЛОМ

7BOCNII Et (I

8BOCNII Et H

9BOCNH Et II

Этоксикяр- SO Вокнлохси- эткл

ВОСНИ F.t H

4-Метил-2- onco-1,3- лмоксол-5- илметнл

г

Ирплспжминс тяСл, 2 9

Г

l

8 Гц,1Н).«,52(л, J- -7 ГЦ.1Н),6,72(с.1Н, 8,15(д. J-8 Гн,1Н),8,52

(с,1Н),9,05(шир,)

3410,2960,, 1,. J-8 Гц.ЗН),Получение 1-2

1720,1670,1540, 1,53(с,9Н,2,Ю(с,31П, 1370,1285,П55, 2,46(ки, Гц,2111, 10053,20-3,76(м,2Н,4,99

(.я, J-5 Гц ,111.1,5,82 5,88(АВк, J-6 Гц. JH), 5.951ЛЯ, J-S Гц. J

-9 Гц.ИО.б.иСт, J- 8 Гц,HU,6,53-6,63

tM,tH),6,75(c,11l),7.75

(д, J-9 Гц,IH),8.76

CmHp.lHj Ие определяют1,07(т, J-7,5 Гц.ЛО,1-2

1,53(с,9Н),1,5Э(л. J-Пму.1вние 1-3

-6 Гц,ЗН),2,07(с,31и,

2,48(кв, J-7,5 Гц.2/210,

2,501гв, J-7,5 Гц.2/211),

J..ZIIJ.SiU.

J-4,5 Гц, 1/211),4,9(л,

J-«,5 Гц, 1/211),5, 796,02(м,1Н;,6,42(т, J-7,5 Гц,1Н),6,Л9-6,Ы

(м,111),6,7ч(с,|1|).6.93

(K.J-6 Гц, 1/211),6,99

(к, J - 6 Гц, 1/2Н),

7,70 (д, J - 8,5 Гц,

l/2ll),7,M(n,J-8,5 Гц,

1/2H),8,60Unlp,/2H),

9,, 1/2H) То же1,06(т, J-8 Гц,311),1,19 Получение 1-1

(с,9Н;,1,52(с,Н),2,«4 Полученне 3-1

(ко, J-8 Гц, 2Н),3,43

(дд,А от AflX,J-7 Tu.J-19,8 Гц,1Н),3,6101Л,

В от АВХ, J-4 Tu.J-19,8 Гц, 1Н).5,ОЭ(д,

J-5 Гц,1Н),5,83, 5,90

(АВк, J-4,5 Гц, 211), 5,97

1дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 111),

6,45(т, J-8 Гн,1Н),6,58

(ДД.Х от АВХ, J-4 Tu.J-7 Гц,1Н),6,73Сс,11П,

7,а8(д, J.8 Гц, 111),

8,9«Сшир, Ш)

3405,3185,шир, 1,08(т, J-7,5 Гц,31и,1,21 Получение 1-1 1802,1/51.1720. (с.9Н).1.52(с.ЗН),2,52 Получение 2-1 1670,1545,1155 (KB, J-7,5 Гц,11),3,8

(ЯЛ,А от ABX.J-1,5 Гц,

J-19.8 Гц,1Н),3,82(дл,

В от АВХ, J-6 Гц, J-19,а Гц, 1Н),4,59(дд,

J-1,5 Гц, J-4,5 Гц,111),

5,84, 5,96(АВк, J-7 Гц,

2H),6,23Gm,J-4,5 Tii. П|,1Н),6,38(лл, X от

АВХ, ,5 Гц, J-6 Гц,

1Н),6,47(т, J-7,5 Ги,1Н),

6,72(с,1Н),8,8|(шчр,1Н),

8,94 (л, J-9 Гц, III)

3410,1785,17 iO, 1,08(т, J-1 Гц,ЗИ),1,20 Получение - 1726,1675,1545, (с,9Н), 1,53(с ,911) , 1,53 1290,1155,1070 (л, J-5 Гц,ЗНТ,2,25-2,65

(м.2Н),3,20-3,80(м,2Н),

4,97, 5,02(2Хд, J-5 Гц,

1Н),5,95(дл, J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,40(т, J-8 Гц,

IH), 6,49-6,59 (м. Ill),6,74

(с,Ю,6,90, 6.96(2Хк, J-7 Гц,1Н),7,40,7,45(2Хл,

J-9 Гц,1Н)

3420,2960,17B5, 1,07(т, J-7 Гц,311),1,30 Погученне 1-5 1765,1730,1675, (т, J-7 Гц,31П,1,53(с. 1550,1370.1290 9Н),1,56(д, J-5 Гк.ЗН), 1155,10802,30-2,66(м,210, 3,10-3,80

H,2ll),«,20(A,J-7 Гц,211),

4,94,5,00(2Хд, J-5 Гц,

110,5,85, 5,, J-5 Гц, J-9 Гц, 111),6,43

(т, J-7 Гц,1Н),6.4В-6,63

(м,1Н),6,73:с,1Н),6,84,

6,90С2Хл, J-5 Гц,111),7,72

(л, J-9 Гц,IH)

3408,3220,НИР,1,07(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение 1-6

1818,1783,17251,52(с,9Н),2,17(с,ЗН),

1722,1670,1523, 2,96(кв, J-7,5 Гц,21О. 1288,11533,40(дд, A or ЛЯХ, J70 Гц, J-19 Г ,111),

3,62(дд, В от ЛВХ, J- .-3 Гц, J-I9 Гц, III), 4,97

± ;;±d:i::::lzi:::ti±

Циклогексул- S 3410,2930,1790, ацетоксиэтил1755,1730,1680,

1540,1290,1160,

1075

BOCNH

ЕС Cl

3395,3180 br, 1802,1753,1719, 1668,1547,1152, 985 .

13

BOCNH

Et

14

BOCNH

Et CH,0-i-Pr

15

BOCNH Fl CHtO(2-npo- пенил)

16

BOCNH Et CII,O(2фторэтил)

17

BOCNH

Et CH,OCOMe

18

BOCNM

Et C.HjOCONII

..

Продолжение табл. 2

Т

10,2930,1790, 55,1730,1680,

40,1290,1160,

75

95,3180 br, 02,1753,1719, 68,1547,1152, 5 .

420,2980,1790, 750,1730,1680, 550,1375,1160

410,2960,1780, 1750,1720,1670, 1540,1365,1150, 1120,1095

3410,1785,1750, 1725,1675

3420,1792,1755, 1726,1678,1548, 1156

3570,тир,3415, 3240,шкр,1790, 1752,1730,1679, 1546,11 59

3520,3405,1778, 1722,1663.1540, 1149,1070

(с,2Н),5,00(д, J-5,0 Гц,

1Н),5,94(лд, J-5 Гц, J-9 Гц,110,6,43( J-7,5 Гц,

1Н),6,56(лд,Х от ABX, J-3,0 Гц, J-7,0 Гц, 1К),

6,74(с,1И),7,74(д, J-9 Гц,1Ю,8,72(шир,Ш)

0, 85-1,95(м, 1411), 1,07Получение 1-7

(т, J-8 Ги,ЗН),1,53(с,

911),2,15-2,65(м,4Н),

3,20-3,,2Н,4,92,

5,00(2Х д, J-5 Гц,111),

5,82, 5,95(2Х ;щ, J«5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43(т,

J-B Гц,1Н),6,48-6,58(м,

111,6,73(с,),6,92

6,98(2Хк, J-5 Гц;1Н),

7,72, 7,74(2Хд, J-9 Гц,110

1,08(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение t-1

t,22(c,9H),t,52(c,9H),л

2,51(кв, J-7,5 Гц,2Н),

3,64, 3,93(ABK,,2 Гц,

2Н),4,76(д,Л-5 Гц,1Н),5,89, Получение 1-2

6,00(АВк, ,4 Гц,2Н),

6,19(дд, J-5 Гц, J-10 Гц,1Н),6,48(т, J-7,5 Гц,1Ч1,6,73(с,1И),

8,94(д, J-10 Гц,ПО,

В,96(шир,110

1,07(т, J-8 Гц.ЗН),1,20 Получение 1-1

(с, 911), 1,5Мс, 910, 2,45

(KB, J-8 Гц,2Н),3,31

(с,ЗН),3,53(с,2Н),4,28

(с,210,5,03(д, J-5 Гц,

1Н),5,86(с,2Н),5,90(дд,

J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43

(т, J-8 Гц,1Н),6,73(с,

1Н),7,77(д, J 9 Гц,ПО,

8,53(шнр,111)

1,07(т, Гц,310,1,15 Получение 1-1

(л, J-6 Гц,6И),1,22(с,

910,1,53(с,9Н,2,46(кв,

J-8 Гц,210,3,58(с,210,

3,60(септ, J-6 Гц,110,

4,36(с,2Н),3,05(д, J-5 Гц,1Н),5,88(с,2Н),

5,90(пд, J-5 Гц, J-9 Гц,ПО,6,45(т, J-В Гц,1Н),6,75(с,110,

7,, J-9 Гц, Ш)

1,08(т, J-7 Гц,ЗН),1,23 Получение 1-1

(с,9Ю,1,53(с,9),2,272,60(м,2Н),3,58(с,2Н),

3,97(с,2Н),4,36(с,210,

5,04(д, J-5 Гц,1И),5,135,33(м,2Н),5,67-6,10 м,4Н),

6,41(т,J-7 Гц,1Н),6,73(с,

1H),7,64(fl,J-8 Гц,1Н)

1,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,22 Получение 1-1

(с,9Н),1,52(с,9Н),2,47

(flK,J-8 Гц,J-8 Гц,2Н),

3,58(c,2K),3,68(nT,J2,5 rn,J-30 Гц, 2Н),

fl,J-4,5 Гц,1Н),5,87(с,

2Н),5,94(дд,Л-4,5 Tu.J-8 Гц,1Н),6,44(т,Л-8 Гц,

1Н),6,73(с,1Н),7,81(д,

J-8 Гц,1Н),8,55(шир,1Н)

l,06(T,J-8 Гц,310,1,21 1-1

(с,9Ю,1,53(с,9Н),2,05 Получение 1-1

(c,3H),2,44(Ks, Гц,

2Н),3,36, 3,55(ABX,J-18 Гц,2Н),4,78, 5,07

(ABK,J-13,5 Гц,2Н),5,02 -.

( Гц,1Н),5,о6(с,2Н),

5,89(дд,Л-5,0 Гц,J-8 Гц,

1H),6,4t(T,J-8 Гц,1Н),

6,71(c,1H),7,82(n,J8 Гц,1Н),8,78(шнр,1Н)

1,06(т,J-7,5 Гц.ЗН), Получение 1-3

1,46(e-,J-6 Гц, ЗН), 1,51

(с,910,2,06(с,ЗН),2,45

(ко,J-7,5 Гц,2/210,2,50

хв,J-7,5 Гц,2/2Н),3,44

(ш|ф,2Н),4,12-5,31(м,

5Ю,5,63-5,92(м,1Н),6,38

(т,J-7,5 Гц,1Н),6,72(с,

1H),6,B9CK,J-6 ГЦ.1/2Н),

7,04(K,J-6 Гц,1/210,7,76

(fl,J-8 Гц,1Н)

iiiljirziii:ii;;:tzl::zL:ii;

19 ВОГНИ r.t CH,OrONH, ПОН

ЯОСЛН

Et С1ЦОСОИН,

ПОЭ

Et CII,OCONH,

Этохсикар- бонилоксн- этил

BOCNH

Et CH,OCONH.,

4-Нетил-2- oxco-1,3- диохсол- 5-илметмл

BOCNH

Et

CH,S(1,2,3- ПОМ

тиадиаэол5-ял)

BOCNH

(1,2,3- Этоксикар- тнадиачол- боннлокги- 5-ил ) этил

BOCNH

CH,S(2-He- ПОМ

1,3,4-тиадназол-5-ил)

Et

СН ,S (2-11,11- 1.3,4-тиа- длаэол-5-ил)

ClltS(l- HOCHjCH, тетразол- 5-нл)

Нрплотжснно таЛл, 2 9

He определяют

3500,3410,2960, 1775,1730,1720,

1670,1540,1150, 1070

3520,3410,2960, 1780,1760,1730, 1720,1670,1540, 1370,1325,1150, 1075

3420,2980,1790, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

3420,2975,1795, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

Не определяют

3420,2970,1785, 1750,1725,1675, 1540,1375,1160

3400,2960,1780, 1750,1720,1670, 1600,1540,1370, 1150

3420,,|790, 1750,1730,1675, 1540,1375,1160

1,07(т,Л-7,5 Гц, ЗН), 1,23(с,9Н),1,54(с,9Н), 2,47(KB,J-7,5 Гц,2Н),

1-2,

Иопученне 1-2

Получение 1-4

Получение 1-5

Получение 1-6 Получение 3-3

Получение 1-1

Получение 3-1

Получение 1-1

Получение 1-1

Получение 1-1

.Прол

li::lz:nE::i:ni:ti±::±::i:z:;Li;:::T

Продо

28 BOCNH n-Рг И

29BOCNH l-Pr H

30BOCNHцик-II

ло-Рг

31BOCNH цик- Н

ло-РгМе

32

BOCNH

33 BOCNH цик- CHtOCONHs ло-Pr

34

BOCNII пик- II ло-РгМе

J-5 Гц,1П),5,88(с,2Н). 5,86(nfl,J-9 Tu.J-5 1ц, IH),6,40(T,J-8 Гц, 110, «,77(с,1Н,7,95(д, Г. 9 Ги,НО,9,00(пшр IH)

i 3500,3400,3200, 0,96(T, Гц,ЭН),1,22 Получение 1-1 1785,1750,1720, (с,911), 1,53(с,911} ,1,40- 1665,16401,63(n,2H),2,,J7 Гц,210,3,23-3,77(м, 2H),5,,J.5 Гц,ПО, 5,82,5,90(АВк,Л-6 Гц, 2H),5,970u,J-8 ru,J- -5 Гц,1Н),6,,Л-8Гц, 1Н),6,52-6,63(м,1Н),6,75 (c,HO,7,50(n,J-8 Гц,III)

S 3500,3400,3220, 1,07{r,J-7 Гц,6Н),1,20 Получение 1-1 1785,1745,1720, (с,911) , 1,53(с,аЮ,2,71- 1675,16353,18(м,1Н),Э,27-3,80(м,

2l),5,03Gl,J-5 Гц,110, 5,83, 5,92(ABK,J-5 Гц, 2Н),5,97(лд,Л-8 ru,J- -5 Гц,),6,30(д, J- -11 Гц,111),6,53-6,65 (м,1Н),6,79(с,1Н),7,67 Ol,J-8 Гц,1Н),8,, 210

S 3415,1788,1750, 0,5-1,02(н,4Н),1,22Получение 1-1

1726,1670,1545, (о,911), 2,10,2,45 (и, НО, 11573,42(дд, J-5,4 ru,J«

-18 Гц, А от ЛВХ.1Н), 3,61(дд,Л-2,7 Гц,.1- -18 Гц, В от АВХ.1Н), 5,02(a,J-5 Гц,1Н),5,78 (n,J-12 Гц,|Н),5,80, 5,89(ABK,J-5 Гц,211), 5,99(/m,J-5 Гц,Л-8 Гц, 1Н,6,55(дд,.)-2р7Гц,.)- -5,4Гц, X от АВХ.1Н), 7,79(д,Л-8,5 Гц,110

S Не определяют0,03-1,3(м,5Н),1,20Получение 1-1

(с,9Н),1,51(с,910,2,34 дд,.1-5 Гц, J-7,5 Гц, 2H),3,39(nn,J-5,5 Гц, J-19,8 Гц, А от АВХ, 1Н),3,57(лл,Л-3,6 Гц,Л- -19,8 Гц, В от АВХ.Ш), 4,98(n,J-5ru,1lO,5,80, 5,87(ABKjJ-4,5 Гц,210, 5,91 (лд,J-5 ru,,5ru, 11l),6,52(T,J.7,5ru,IH), 6,53(дл, -3.6 Гц. J - -5,5 Гц, X от ЛВХ, 111),6,75(с, 111), 7,76(n,J-8,5 Гц,111), 8,70(шир,1Н)

S 3415,1793,1750, I,l7(c,9tl),t,2t(e,9l0, Получение 1-1 1726,1682,1545, 1,52(с,9Н),3,38(лд, А 1Л7.1003от ABX,J-6,0 Гц, J- /

-18,5 Гц,1Ю,3,57(лл,В от ABX.J-3 Гц, 1-18,5 1ц,

1Н),5,0(д,Л-5 Гц, 111),

5,81, 5,90(ABK,J-5,5 Гц,

210,6,0(дд,..5 T4, Гц,1Н),6,41(с,1Н),

6,56(дд, X от ABX,J3 ru, Гц, ПО,6,70

(c,1H),7,76(fl,J-9 Гц,

),В,83(шир,1Н)

S 3520,3410,1782, 1,22(с,9Н7,1,53(с,9Н), Получение 1-1 1740,1724,1670, 1,30-2,0(м,8Ю,2,85- 1539,1150 3,1б(м,110,3,44(ABn,J-18,5 Гц,210,4,81, 5,07

(ABx,J-1J,5 Гц,2Н),5,04

(fl,J-5 Гц,1Н),5,28(шир,

J-10 Гц,110,6,77(,

7,64(n,J-7,5 Гц, III)

S 3415,1787,1750, 1,21(c,9lO,1,30-1,88Получение 1-1

1723,1674,1542, (и,910 ,1,52(с,910,2,48 1155(д,Л-8 Гц,2Н),3,42

(nn,J-f Гц,.1-19 Гц, Л

от АВХ, ЧО, 3,61 (яд,J

-3,6 Гц, Гц, В от

ABX,IO,5,03(fl,J-4,5ru,

110,5,84, 5,92(ABK,J-4,5 Гц,2Н),5,96(дд,.14,i rn,J-8,5 Гц.111),

6,49(T,J-8 Гц, 110,6,60

(Dfl,J-3,6 ru,J-6 Гц, X

от ЛВХ,111),6,77(с,1Н),

Прол

:T

Продолжение табл 2 9

izizrzzlz

158122334

Продолжение табл. 2±±:::zzrzzzzzr:zz35 BOCNH Met)- rltjOCONH, Me

36 СЫ1Н Et

37 OHCNH Et

38 C1CH,- Et (ONH

39 NOtPh Et

CH

II р и м е ч я ч н е. ВОС - трет-вутоксикарйон ш, ГЫ - Ренэолокснкарбоння, Рг - пропил, Ви - Йутмч, ЛОМ - лкетоксннетнл, ЛОЭ - ацетс1ксиэт Ш.

ТаблицаЭ

H,N

H.N

Me

Me Me

НПОМ S

CH,OCONHi S C1IS(1,23- S

H,N

H,N

H.N

Et Et

Et

тиаднаэоя5-ил)

Н

И

АОМ АОЭ

ПОМ

F. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 95

1-3 (по- В„-Н лученле) S 2-1 R,-BOCNH 480

2-2 К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4

Г4 экв(2 зкв)

2-3 R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,5

0,3 мл

2-4 R.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1

(3 экв)0,5 мл

1-t 114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5

(полу-СИ экв)

ченис

3183,

1676,

1298

1093,

81

ир, 173В,

1290,

,1755,

1550,

3230, 1685,

1745, 1520,

Получение 1-1

Получение 1-1

-8,5 ГЦ.1Н), 8,48(пшр,Ш) 1 ,23(c,9H) , I ,52(c, 9H) , 3,37 (с, ЗН) , 3,35, 3,57 (ABK,J-18 Гц,2Н),4,43 (n.J-5,5 Гн,2Н),4,77, 5,04(ЛВк,Л-14 Гц,2Н), 4,98(n,J-4,5 Гц, 111), 5, 10 (ВНР, 211), 5, 78 (дд, J- -4,5 fu,J-8 Гц, 1И), 5,85 (с,2К),6,57(т,Л-5,5Гц, 1Н),6,92(с,1Н),8,34(д. J-8 Гц, I1IJ

1,03(т,Л-7,5 Гц, 311), 1, 20 (с,) , 2, 38 (ив, J- 7, 5 Гц,

211),Э,30(яд, А от ЛВХ,

J-6 ru.J-18,9 Гц,1Н),

3,51(дл, В от ABX.J-3 Гц,-1-18,9 Гц, НО,

4,98(n,J-5,5 Гц,1Н),5,5,

5,30(АВк, J-I3 Гц,2Н),

5,78, 5,(c,J-4,5 Гц,

210,5,92(лд,Л-5,5 ru,J8 Гц,1Ю,6,43(т,Л-7,5ГЦ,

1Н),6,70(с,1Н),7,36(с,

5H),7,89(..,J-8 Гц,1Н)9,45

(иир,1Н)

1,07(T,J-8 Гц, ЗН), 1,20

(с,9Н),,37(|св,Л-8 Гц,

2Н), 3,20-3, 76 (м,2К), 4,97

(n,J-5 Гц,1Н),5,82(с,2Н),

5,92(ад,Л-5 ru.J-9 Гц,

1Н),6,45(т,Л-8 Гц,1Н),

6,50-6,62(м,1Н),6,77(с,

1Н),7,93(т,Л-9 Гц,1Н),

8,49(с,1Н)

1,08(T,J-8 Гц, 311), 2, 25- Получение 5-1

2,63(н,2Н) ,3,23-3, 78 (к,

2Н),4.27(с,211),5,02(д,

J-5 Гц,1Н),5,86(с,2Н),

5,90(дд,Л-8 Гц,Л-5 Гц,

1Н),6,47(т,.)-9 Гц,1Н),

6,55-6,61(н,1Н),6,85Сс,

1Н),7,78(т,Л-8 Гц,1Н)

1,14(т,Л-7 Гц, ЗН), 1,22

(c,9H),2,56(K,J-7 Гц,

2Н),3,23-3,82(м,2П),5,08

(n,J-5 Гц, |Н), 5,87, 5,97

(ABx,J-5 Гц,2Н),6,03(дд,

J-5 Гц,Л-8 Гц, 110,6,576,69(м,1Н),6,69(г,Л7 Гц,1Н),7,27(е,ПО,

7,71 (д,Л-8 Гц,1Н),8,16,

8,34(ABK,J-9 Г, 410, 9, 21

(с,1Ю

Получение 5-1

«1

}

COOK,,

,-EOCNH 100 R,-BOCNH 150 R,-BOCNH 160 R,-BOCNH 102

F. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 95

В„-Н R,-BOCNH 480

ТФУ 1 миДХ«AlClj 51 мг Анизол

(1,5 экв) ТФУ 2 млТФУ 2 мл

ТФУ 3 мл ТФУ 1,5 мл

Комнатпля

-30

Комнатная

Комнат мая

ДМФ 1 мл ЛОЭВг 165мл К,Г03110нг 2,5 ТФУ 5 мл-1

К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4

Г4 экв(2 зкв)

R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,5

0,3 мл

R.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1

(3 экв)0,5 мл

114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5

-30 -О

Комнатная

-30 -30

85 74 55 - 55

87 59 33

87 80 63 81 33

70 92 75 48

116 45

38

340

99

НО

80

49

1римечание. Ас- ацетил, АОЭ - ацетокснэтип, ЛОМ - аиетоксинетил, БОС - бутохснкарбонил, БэОК - веязилоксикарВоиил,

ЦГАЭ - инклогекснлацегоксиэтнл, ХЛБК - хлорпербенэовная кислота, ДХМ - дихлорметая, ДИА - дннетилацетамид, ДМФ - диметилформанид, ЛОЛ - 4-чет 1л-1-оксо-1,3-дяо сол-5-ил-иеткл, ЭКОЭ - этокс карбояилоксиэтял.Е - эткл, ПОЭ - пивалонлоксиэтил, ТФУ - трифторугсусяая кислота.

Продолжение табт. 3

fl-CONH-pY

R/W

COOft,

2,3-тиадиаэол-S-ип)

лучение)

Таблиц а4

COOft,

Пример

Исходное соединение, мг

24 25

26 27

20

29 30

32 33

34

36 37 38 39

БОСШ

БОСНН

Et

Et

БОСНН ll-Pr

C1I,S(I, ЭКОЭ S

I,Э-тиадиаэол5-ил)

СИ 5(2- ПОИ S

Ме-1,

3,4-тиадиаэол5-ил)

СИ jSa-H, S

1,3.4-тиадиазол5-ил)

CK,SU- 5

НОСИ f

СН -тетразол5-мл)

Н s

3-1(по- X - SO 170 ДХН 4 рвт, 55 мл - 05 лучение)(2 экв)

1-1 (но- R4-H 279 ДМФ 5 ПОШ 150 ми К.ГО. лучение)„

1-1 (no- R -Н 195 ДМФ 3 ПОМ1 63 мл К„СО, лучение) „

1-1(по- R4-H 275 ДМ 3 ПОМ1 112 лучение)

EOCNH БОСНН

BOCNH

БОСНН БОСН11 BOCNH

1-Рг II

цикло- Рг

циклс- РгНе

цикло- РгМе

цикло- Рг

СИ,ОСОНН, ВОСНИ МеО-Не CH DCONII t - CbzNH01ICNH

C1CII,- -СОШ

HO, Ph-CH-N

Et Et EC Et

Ы (получение)

I-Кiio- лучсмис)1

l-l(получение)

l-l(no- лученне)

1-1(получение)

I-I(получение)

1-1(получение)

(получение)

1-1(получение)

5-I(получение)

5-1(получение)

5-Чио- лучспне)

R4-H 289ДМФ 4

R,-H 259ДНФ 4

R4-H 312ЯМФ 3

k,-ll 150ДМФ 2

ДМФ 2 R,-H 120

R4-H 230ДНФ 3

R,-H 236ДМФ 3

R,-H 371ДНА 5

Rf-H 153ДМФ 3

50Rj-HjN 50ДХК 1

R,-H,N 50ДХК 3

ЦОМ1 200 мл

ПОМ1 170 мл

IIOH1 118 мл (1,2 эхв)

ПОМ1 61 мл (1,2 эки)

ПОМ1 43 мл

ПОМ1 87 мл (1,2 эка)

ПОМ1 78 мл (1,2 экв)

ПОМ1 120 мл (1,2 экв)

ПОМ1 65 мл НСООН 26 мл

ClCHjCOCl 12 мл

86 мл

К,С051

122 мл

KjCOjI

163 мл

К,СО,2/3

US мл

К,С03 128 мл

К,СО,

60мл

K,COS

61мл

К,СО, 89 мл

0,5

I

0,7

1

К,СО} 107 мл

Этидгек- 1,5

саноат

0,54 кл

KtCOj

92 мл

0,5 0,5

Ас,О

66 МП

Пиридин 0,5 12 мл

OtNC4H4CHO CcC(H,0,H2,5

23 мл1 мл

примечание. Q - боковая цепь кислоты бет карСоксигруппы, Q - цефемовое ядро,

Та-блица 5

Опыт | Максимальный сывороточньй уровень

1Me H8,6

2MeCHjOCONH 13,4

3Et H14,1

4EtCH CONH,9,3

5AMOK-15,7 сициЛИН

Составитель Н.Капиталова Редактор Н.Гунько Техред М.МоргенталКорректор И.Муска

Заказ 2026Тираж 330Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Продолжение табл04

Реагент

Добавки

Время,

Температура. °С

Выход

55 мл - 05 в)

150 ми К.ГО. „

63 мл К„СО, „

112

200 мл

170 мл

118 мл эхв)

61 мл эки)

43 мл

87 мл эка)

78 мл экв)

120 мл экв)

65 мл 26 мл

COCl

86 мл

К,С051

122 мл

KjCOjI

163 мл

К,СО,2/3

US мл

К,С03 128 мл

К,СО,

60мл

K,COS

61мл

К,СО, 89 мл

0,5

I

0,7

1

К,СО} 107 мл

Этидгек- 1,5

саноат

0,54 кл

KtCOj

92 мл

0,5 0,5

Ас,О

66 МП

Пиридин 0,5 12 мл

H4CHO CcC(H,0,H2,5

1 мл

-25 (-25)- (-30)

(-15)- (-30)

(-15)- (-30)

-20 -30 -30

-30 -30 -30

-25 -7

-20

-20 45

63- 105

55128

55183

70201

63186

47133

3464

3143 38105

79216

43195

72136

9047

9554

3220