(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНИЛХ
7-(5-ОКСО-4-ФЕНИЛИМИДАЗОЛИдаН-1-ИЛ-)-3-ХЛОР-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВЫХ гаСЛОТ
1 Изобр етение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно замещенных 7- 5-оксо-4-фенилимкдазолидин-1-ил)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновых кислот формулы -.. где атом водорода или оксигрупЛ и атом водорода или низший алкил, при условии, что и R одновременно не могут означать атом водорода. RR совместно озили R. и начают тетраметилен, которые могут найти применение в качестве биологически активных вещестй, а также полупродуктов в их синтезе. Известен способ получения цефалоспоринового антибиотика 7-(2,2-Д1Плетил-5-оксо-4-фенилимидаэолидин-1-ил) -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы CHiO-ooa% соон взаимодействием цефалексйна с ацетоном {i1. Цель изобретения - получение новых соединений, расишряшцих арсенал средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается тем, что в известном способе получения соединений 1 соединение формулы№i-r-f f О Т 1
где R , имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы
изменить рН, полярность, температуру реакции и другие условия реакции.
ж
:. спо
1) где RnH Rj имеют вышеуказанные значения. Количество альдегида или кетона Ш составляет преимущественно 1 моль или более эквивалентов на 1 моль исходного соединения П, Предпочтительно эту реакцию проводить в среде растворителя, В качестве последнего может-быть использован любой растворитель, не влияющий на протекание реакции. Предпочти тельными растворителями являются спир ты, амиды, сульфоксиды, вода или подобные высокополярные промьшшенные растворители. Если в качестве растворителя используют воду, то предпочтительно, чтобы реакционная среда имела нейтральную или слегка щелочную реакцию. Можно использовать большой избыток альдегида или кетона, являющиеся одновременно и реаген тами, и растворителями. Эта реакция протекает с достаточно высокой скоростью при комнатной температуре или при охлаждении,хотя для .ее ускорения можно использовать подогрев. Исходное соединение П пло.хо растворяется в апротонном органическом растворителе или водной нейтральной среде, но оно растворяется п мере протекания реакции вплоть до ее окончания. Реакция прекращается, ког да исходное соединение полностью растворяется. С другой стороны, реакцию можно ускорить, удаляя из сферы реакции во ду, образующуюся по мере ее протекания, например, с помощью аэеотропной, перегонки, добавления карбоната каль ция, карбоната магния,молекулярных сит или карбоната натрия. В водном ацетоне реакция протекает в равновесных условиях в нейтраль ной или основно: среде, что положительно сказывается на образовании це левого соединения 1. Таким образом, полученные соедине ния 1 можно вьщелить путем осаждрния например, метс нолом, этанолом, смесь петролейный эфир-гексан или бензолом экстракцией ограническим растворителем, перекристаллизацией. Эти методы могут быть использованы в отдельности или в сочетании друг с другом. Соединение формулы 1 может нахо-: диться в равновесном состоянии с сое динением формулы 1У. Для TorOjчтобы соединение 1У зациклизовалосъ с образованием требуемого соединения 1, необходимо соответствующим образом 1 С соединениями формулы 1 легче работать, чем с соединениями формулы П, так как их кристаллы больше, легко очищаются и более стабильны. Данные по стабильности формулы 1 J CHj) представлены в табл.1. Соединения 1 могут быть переведены в исходное соединение II с помсчцью гидролиза. Все соединения формулы 1 являются веществами, которые обладают сильным антибактериальным действием и могут быть использованы как лекарства, ветеринарные препараты и дезинфицирующие средства. Например, они обычно вводятся в организм человека или животных орально парэнтерально в ежедневной дозе до 0,05- до 200 мг/кг веса тела. Они являются ценными антибиотиками, обладакяцими такой же активностью, как исходные соединения, относительно грамположительных и -отрицательных бактерий, и используемыми в качестве лекарственных веществ для лечения людей и животных. Они могут быть использованы для лечения или пpe yпpeждeния инфекций, вызванных грамположительными бактериями, например Staphy1ococcus aureus, staphyIococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, streptococcus pnenmoniw, или грамотрицательньиют бактериями, например Escherichia cobi, Klebsiella рпеищрmial,Proteus mi rabll is,Proteus,Vulga.ri s Hacmophi1 is inf1uenza .Эти соединения могут быть также использованы как дезинфицирующие вещества для предупреждения гниения скоропортящихся пищевых добавок или для предупреждения роста бактерий в гигиенических материалах Кроме того, соединения формулы 1 являются также денными промежуточными соединениями при получении антибиотиков и могут быть использованы в виде широкого ряда дозированных форм для орального и парэнтерального введения как таковые или в смесях с другими действующими веществами. Фармацевтические композиции могут представлять собой смеси 0,0199% соединения формулы 1 с фармацав ческим носителем, который может пре ставлять собой твердый или жидкий м териал, в котором активнодействующе срединение растворяется, диспергиру ется или суспендируется. Они могут быть в виде единичных дозированных форм. Твердые композиции могут быть в виде таблеток, порошков, сухих си ропов, шариков, гранул, капсул, пилюль, суппозиториев и т.п. твердых препаратов. Жидкие композиции могут быть приготовлены в виде растворов для инъекций, мазей, дисперсий, сос тавов для вдыхания, суспензий, раст воров, эмульсий, сиропов или элекси ров. Они могут быть ароматизированы подкрашены, а таблетки, гранулы и капсулы - покрыты. Соединения формулы 1 растворимы в воде и обычно используются в виде растворов для внутривенных, внутримьоаечных или подкожных вливаний согласно известным методам. Соединения могут быть растворены в водных или масляных растворителях или инъек ций для получения растворов в ампулах, но, как правило, можно делать выпускные формы для более длитель- него хранения, например, приготовле нием пробирочных препаратов, содерЖсццих кристаллы, порошок, микрокристаллы или лиофилизированное соединение формулы 1, растворяемых или суспензируемых перед использованием в указанном растворителе для вливаний. Предпочтительно, чтобы такой препарат содержал указанный консервант. Пробирочные препараты или инъекции Дс1ются пациенту в дневной дозе ОТ 5 до 50 мг/кг веса тела в зависимости от вида бактерий, вызвавших заболевание, состояния больного и промежутков между приемами лекаоства. Кроме того соединения формулы 1 огут быть использованы в качестве суппозиториев, мазей для локального или глазного применения, порошков для локального применения и т.д.препаратов . В состав препарата может входить от 0,01 до 99% соединения формулы 1 и необходимое количество фармацевтического носителя, и при необходимости - небольшое количество поверхностно-активного вещества. На пораженный участок можно наносить необходимое для этого количество препарата, например от 1 мкг до 100м Соединения формулы 1 могут абсорбироваться органами пищеварения и могут вводиться в организм человека или животных в виде порошков, таблеток, гранул, капсул, сухого сиропа эмульсий растворов, суспензий и т.п. форм для орального введения. Они могут представлять собой чистые активиодействующие соединения или компози ции, содержащие соединения формулы 1 и фармацевтический носитель. Препараты можно готовить известными метог дами и вводить их в организм больного а дневкой дозе отЮ до 50 мг/кг веса тела в зависимости от состояния пациент и типа заболевания. Температуры плавления определяют по кривым дифференциального термического анализа. Когда каждый из радикалов Rj имеют различные значения, то продукт 1 представляет собой смесь стереоизомеров при асимметрическом атоме углерода в положении П имидазолидинового кольца. Пример 1. Суспензию 4 г (ct-D-фeнилглицил -aминo-3-xлop- -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 300мл ацетона 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором, упаривают до 100 мл,вновь нагревают 1 ч при температуре кипения, а затем концентрируют для удале-. ния ацетона. Остаток смешивают с 30мл метанола и перемешивают при комнатной температуре:. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,8 г 7(Ь-(2,2-диметил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4.-карбоновой кислоты (выход 87,0%). Т. пл. (разложение). 190С (0,1N-HC1) ИК-спектр:0„акс3400 широкая, 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 см-,. Ir37s ЗН, 1,43s ЗН, (3,64+3,88) АБд (1 Гц; 2Н, 4,705 1Н(5,07+5,30) АВд(4Гц); 7,60-7,25 « широкая 7,95 м. К раствору 0,15 г 7|Ь-(сС-0-фенилглицил)амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл воды добавляют 30 мл 0,1Н раствора ацетатного буфера и 30 мл ацетона, и смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Тонкослойная хроматограмма на целлюлозном порошке, проявленная с помощью растворителя тетрах-идуофуранвода (1:5), показывает пятна примерно равных количеств 7|i-(2,2-димeтил-5-oкco-4-фeнилимидaзoлидин-l-ил)-3-xлop-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и исходного соединения. Пример 2. Суспензию 1,76 г 7 ft- (dL-D-фенилглицил )-aминo-3-xлop-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 200 мл метилэтилкетона нагревают 1 ч в колбе с дефлегматором, отгоняя образующуюся воду с помощью молекулярных сит 4А в водном сепараторе Дина-Старка, образующийся прозрачный раствор упаривают до объема примерно 5 мл, смешивают с 10 мл метанола и выдерживают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, в результате чего получают 7f) - ( 2-этил-2-метил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-З-иефем-4-карбоновую КИСЛОТУ.
П р и м е р 6. Проводят реакцию между цефаклором и дипропилкетоном по методике, описанной в примере 5, с обраэованнем 7-(2,2-дипропил-5-оксо-4-фенил-1-имидаэолидинил)-3- хлор - 3 - цефем - 4 - карбойовой ,кНСлоты.
тех силикагель(этилацетат-ацетонитриг-уксусная кислота-вода(10:5: :2:2) Rf - 0,80.
Т а б л и ц а 1
Светло-красно- Бесцветный ватый
Светло-желтый Слегка желП р1имечание. Температура комнатная
2401765,1727,1585Изомер А
(разложенне)(Ьг, w)1, 32d(6Н2)ЗН,3,65+
1654-4,08 ABg (18Hz),
(окрашивание)4,65s, 4,83g(6Hr), +3,85 ABg (ISHz),
Обработка хлористым метиленом
290 (разложение)
150 (окрашивание)
Легкая желтизна Св етло-жёлтов атый товатый
Таблица 2
Таблица 3
Изомер A
l,)3H, 3,b8+ +3,95ABg(18H2), 4,77s 4,94g(6Hz), 5,30s2H,
5,23s(5H2), 5,44d 7,58s5H (5-:iz), 7,25-7,72m :, Изомер В
Изомер В l,40d(6Hz)3H, 3,67+
l,51d(6Hz)3H, 3,49+ +3,88ABq(18Hz),4,77s
4,65s, 4,83g(6Hz), 4,94g(6Hz), 5,30s2H, 5,20d(5Hz), 5,40d 7,S8s5H
(5Hz), 7,25-7,72rn
Изомер A
Изомер A
--X ri wivic ft
0,93t.(7Hz)3H, 1,37sl,OOt(7H)3H, 1.53s.3H, l,46r-l,88m2H,3H, l,87g (7Hz)2H,3,58+
3,66+3,9lABg(18Hz),+3,95ABg(18Hz), 4,86s,
4,76slH, 5,22d5,30s2H, 7,59s5H. (4,5Hz), 5,325,51m, 7,25-7,70
Продолжение табл.3
