Способ получения сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07D505/02 C07D505/20 

Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров S-эпимера 7ft-малонамидо-7с -метокси- 3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1- детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты, являющихся полупродуктами в синтезе противомикробных веществ.

Целью изобретения является повышение чистоты и стабильности целевого продукта.

Пример 1. На первой стадии к раствору У -Со -пара-оксифенилмалон- амидо)-7о -метокси-3-(1-метил-5-тет- разолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты (5,20 г в 40 мл метанола), охлажденному до 0°Cj по каплям добавляют 93 мл ди- хлорметана, содержащего 5% дифенилди- азометана. Через 1 ч перемешивания при охлаждении льдом этот раствор концентрируют при пониженном давле- НШ1. Получеиньш материал очищают посредством хроматографирования на си- лика геле, получая соответствующий (ис -дифенилметиловый сложньш эфир (8,5 г) из фракций, элюированных смесью (2:1) бензола и этилацетата. Этот продукт представляет собой смесь (1:1) (R)- и (З)-эпимеров в ,3/.-положении боковой цепи, присоединенной в положении 7. Часть продукта (3,0 г) растворяют в смеси 20 мл зтилацетата и О,1 мл пиридина и оставляют при комнатной температуре в течение суток. Выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации для того, чтобы получить целевой (5)-эпимер (4,45 г). Выход 75%, Про- содержит 2 молярных эквивалента кристаллического этилацетата, температура плавления 119-122°С,

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг; 1,18 (триплет, 7 Гц, 6Н), 1,92 (с, 6Н), 3,37 (синглет, ЗН), 3,88 (с, ЗН); 4,05 (квартет, i 7 Гц, 4Н)- 4,30 (с, 2Н); 4,60 (с, 2Н), 4,97 (С, 1Н); 5,12 (с, 1Н); синглеты 6,72 + 6,85 (А-часть квартета АВ, Гц, 2Н) 6,85 (с, 1H)i 6,9.2 (с, 1Н), 7,1-7,9 (му-льтиплет, 23Н)

т- Спектр ЯМР в дейтероапетоне 1, хи сдвиг: 3,37 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН); 4,30 (с„ 2Н), 4,60 (с, 2H)L 4,97(с 1Н); 5,12 (с, 1Н) ; 6,72 + 6,85 - с

с леты (А-часть квартета АВ, Гц 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,92(с, 1Н); 7 J, 1-7 59 (мультиплет, 32Н),

П р и м е р 2, Посредством вза модействия 7р (с -пара-оксифенилмал

(0 амидо)-7d MeTOKCH-3-(1-метил-5-тет разолил)тиометил-1-детиа-1 окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты с пара- .нитрофенилдиазометаном, полученным из п-нитробензальдегидразина путем

15 окисления перекисью водорода, можн полуг ить соответствующий -пара- нитробензил - сложный эфир (смесь (К)-(8)-эпимеров) . Эту сме.сь криста лизуют из 5 вес.ч. дихлорметана,

20 содержащего лутидина, для то чтобы обеспечить образование (S)25

30

эпимера,, температура плавления 12 123°С.

Тот же самьй продукт может быт приготовлен путем обработки того ж самого материала в виде динатриев соли молярным эквивалентом пара-ни тробензилбромида в растворе N,N-ди тилацетамида в течение 1,5 ч, а з тем кристаллизуя продукт из 5 вес дихлорметана, содержащего 0,1% хи- нолин:а, температура плавления 120 123°С,

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хи сдвиг; 3,33 (синглет, ЗН); 3,92 (с, ЗН); 4,15 + 4,,45 синглеты (А- часть квартета ABg, Гц, 2Н); 4,62 (с; 2Н), 4,95 (с, П), 5,08 (с, 1Н); 5,18 + 5, инглеты (А - часть квартета ABg; 14 Гц, 2Н) 5,45 (с, 2Н); 6,82 + 7.32 синглеты (А - часть квартета ABg, 8,5 Гц 4Н) ; 7,57-8,32 (мультиплет, ЮН).

Пример 3, К раствору пара метоксибензилиодида, приготовленно из пара-метоксибензилхлорида . (37,59 г) и 35,97 г йодистого натр в растворе 300 мл диметилформамида при 0°С в течение 1 ч, добавляют д натриевую соль 7p-M--(R5)-пара-ок

40 .

45

f , f - -, , . - -На второй стадии посредством крис- фенилмалонамидо)-7(Х-метокси-3- 1талл йзации (R)-эпимера или (8)-эпиме- метил-5-тетразолил) тиометил-1-де

ра (3,0 г) из 30 мл бензола, содерлсащего О, 1 мл пиридина, получают тот

же самый (8)-эпимер (около 2,5 г).

Выход 73%, Этот продукт содержит

1,5 молярных эквивалента кристаллического бензола, температура плавле55

тиа-1 окса-3-дефем-4-карбоновой ки лоты (33,87 г) и 4,16 мл триэтилам на. Носле перемешивания при комнат ной температуре в течение 2 ч, сме разбавляют этилацет том, промьтают разбавленной соляной кисочотой и во дой, высушивают над сульфатог-г нат

ния 119-122 с.

254882

т- Спектр ЯМР в дейтероапетоне 1, хим, сдвиг: 3,37 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН); 4,30 (с„ 2Н), 4,60 (с, 2H)L 4,97(с, 1Н); 5,12 (с, 1Н) ; 6,72 + 6,85 - сингс леты (А-часть квартета АВ, Гц, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,92(с, 1Н); 7 J, 1-7 59 (мультиплет, 32Н),

П р и м е р 2, Посредством взаимодействия 7р (с -пара-оксифенилмалон(0 амидо)-7d MeTOKCH-3-(1-метил-5-тет разолил)тиометил-1-детиа-1 окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты с пара- .нитрофенилдиазометаном, полученным из п-нитробензальдегидразина путем

15 окисления перекисью водорода, можно полуг ить соответствующий -пара- нитробензил - сложный эфир (смесь (К)-(8)-эпимеров) . Эту сме.сь кристаллизуют из 5 вес.ч. дихлорметана,

20 содержащего лутидина, для того, чтобы обеспечить образование (S)

эпимера,, температура плавления 120- 123°С.

Тот же самьй продукт может быть приготовлен путем обработки того же самого материала в виде динатриевой соли молярным эквивалентом пара-ни- тробензилбромида в растворе N,N-димe- тилацетамида в течение 1,5 ч, а затем кристаллизуя продукт из 5 вес.ч, дихлорметана, содержащего 0,1% хи- нолин:а, температура плавления 120 - 123°С,

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим, сдвиг; 3,33 (синглет, ЗН); 3,92 (с, ЗН); 4,15 + 4,,45 синглеты (А- часть квартета ABg, Гц, 2Н); 4,62 (с; 2Н), 4,95 (с, П), 5,08 (с, 1Н); 5,18 + 5, инглеты (А - часть квартета ABg; 14 Гц, 2Н), 5,45 (с, 2Н); 6,82 + 7.32 синглеты (А - часть квартета ABg, 8,5 Гц, 4Н) ; 7,57-8,32 (мультиплет, ЮН).

Пример 3, К раствору пара- метоксибензилиодида, приготовленного из пара-метоксибензилхлорида . (37,59 г) и 35,97 г йодистого натрия в растворе 300 мл диметилформамида при 0°С в течение 1 ч, добавляют ди- натриевую соль 7p-M--(R5)-пара-окси.

, . - -

тиа-1 окса-3-дефем-4-карбоновой кислоты (33,87 г) и 4,16 мл триэтилами- на. Носле перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь разбавляют этилацет том, промьтают разбавленной соляной кисочотой и водой, высушивают над сульфатог-г нат

рия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси (1:1) бензола и этилацетата и пропускают через слой силикагеля. Этот раствор концентрируют досуха, полученное твердое вещество растворяют в 100 мл дихлорметана,, содержащем 0,1% триэтиламина, и разбавляют бензолом до криста-плизации (умерен- но растворяющим раствором осаждения) для того, чтобы вьщелить кристаллы, которые собирают путем фильтрации и промьгоают бензолом, получая соответствующий ис-пара метоксибен- зиловый сложный эфир (S)-3nHMepia (34 г), температура плавления 95- . Выход 74%.

ИК-спектр в хлороформе v :3600; 3410; 3328; 1786; 1695 см.

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3.,28 (с, ЗН); 3,77(с, 6Н); 3,94 (с, ЗН); 4,13 + 4,40 дублеты (АВ-квартет, ,5 Гц, 2Н); 4,78 (с, 1H)J 5,00 (с, 1H)i 5,07 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н); 6,67-7.48 (м, 12Н); 8,05 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н).

Пример 4. Раствор сложного дифенштметилового эфира 7|1-амино- 7Ы-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4- карбоновой кислоты (107 мг), 70 мкл пиридина, 84 мг сложного моно-пара- метоксибензилового эфира пара-тетра- гидропиранилоксифенилмалоновой кислоты и 20 мл оксихлорида фосфора в 1 мл дихлорметана охлаждают при -5 С, перемешивают в течение 30 мин и смешивают с 70 мкл водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении остаточный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ацетоне, охлаждают при 0°С, подкисляют тремя каплями концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь подщелачивают 0,9 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют водой (умеренно растворяющим раствором осаждения) до начала отделения осадка, которьй собирают путем фильтрации, промьшают смесью ацетона и воды (1:1) и водой и высушивают, получая (8)-эпимер сложного дифенил-

2254884

метилового эфира (о1.-пара-метокси- бензилоксикарбонил-н-оксифенилацет- )-7ol.-мeтoкcи-3-( 1-метил-5-тетра- золил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-це- с фем-4 карбоновой кислоты (102 мг).

Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3,23 (синглет, ЗН); 3,72 (с, ЗН);- 3,87 (с, ЗН); 4,23 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н); 4,83 (с, 1Н); 5.03 ,0 (с, 2Н); 5,13 (с, 1Н); (А - часть от , t 9 Гц, 2Н); 6,87 (с, IB); 6,88 (А - часть от ,, Гц, 2Н); 7,13-7,67 (мультиплет, 14Н); -9,30 (с, 1Н). 4 с Этот осадок перекристаляизовывают

т

из этилацетата и сушат в течение 7 ч в токе воздуха, получая кристаллы моногидрата, температура плавления 142-144°С.

2Q Спектр в дейтероацетоне, : 3,38 (с, ЗН); 3,80 (с, ЗН);.3,93 (с, ЗН); 4,32 (с, 2Н); 4,63 (с, 2Н), 4,83 (с, 1Н); 5,11 (с, ЗН); 6,73 + + 6,87 синглеты (А - часть от кварте25 та АВ, Гц, 2Н), 6,83 + 6,96 синглеты (А - часть квартета AB, Гц, 2Н); 6,92 (с, 1Н); 7,19-7,79 (м,21Н).

Рентгеновский спектр (Си: N , 40 кВ, 20 мА, ,5405) угол 20:6,1

,,, слабый пик; 8,5 средний пик, 10,1 средний , 10.6 средний; 11,5 слабый,

12.2средний, 14,3 сильный, 15,1 средний, 15,5 сильный, 16,9 средний,

18.3очень сильньй, 19,6 средний, 20,6 очень сильный, 21,5 слабьй,

35 22,7 очень сильный, 23,7 слабый,

25,0 средний, 26,6 слабьй, 27,4 слабый, 27,8 слабый, 29,1 средний, 30,8 слабый, 31,8 слабый, 33,1 слабый, 33,9 слабый, 34,6 очень слабьй.

40

35,4 слабьй, 36,0 очень слабьй.

36,3 очень слабьй, 37,1 очень слабьй.

Пример 5. В условиях реакции, сходных с описанными в пример е 4, сложньй дифенилметиловый эфир

7f -амино-7Ы -метокси-3- (1 -метил-5- тетразолил)-тиометил-1-детиа-1-окса- З-цефем-4-карбоновой кислоты и (R,S)- (с(-дифенилметоксикарбонил-п-тетра- гидропиранилоксифенил-ацетилхлорид

5 дают сложный дифенилметиловьй эфир 7р - (oi-дифенилметоксикарбонил-п-тет- рагидропиранилоксифенилацетамидо)- 7о(-метокси-3-(1 -метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-

55 карбоновой кислоты (смесь (R)- и (8)-эпимеров), которьй гидролизуют соляной кислотой и перекристаллизо- вывают из смгси 20 вес.ч. бензола и

10% пиридина, чтобы обеспечить получение {3)эпимера сложного дифенил- метилового эфира 7р-(с.-дифенилметок- сикарбонил-п-оксифенилацетамидо)- 7Ы.метокси- 3--( 1-метил 5-тетразолил) тиометйл-1-детиа 1-окса.3-цефем-4- карбоновой кислоты. Этот продукт идентичен продукту примера 1.

П р и м е р 6о В условиях реак- ции, аналогичных описанным в примере АдСложньш дифенилметиловьщ эфир 7/$- аг-шно-Ус -метокси-З- (1 -метил 5-тет- разолш1)-тиометил 1 детиа-1 окса-3- цефем 4 к,арбоновой кислоты и (RS)-- о.пара-1х етоксибензилоксикарбонил-п- оксифенилацетилхлорид дают сложньш дифенилметиловый э.фир 7р-(2-п окси- фенил-2-n-метоксибензилоксикарбонил- апетамлдо) -7с -метокси-3-( 1-метил-5 тетразолил)тиометш1-1-детиа-1™окса 3-цефем 4-ка.рбоновой кислоты L смесь (R) и (3):эпимеров) э который пере- кристаллизовывают из смеси 5 вес,ч. этилацетата и 10% диэтаноламина5 чтобы получить с 90%-ным выходом (3)-эпимер, Этот продукт идентичен продукту примера 4.

П р и м ер 7. Кристаллизация сложного дифенилметилового эфира 7р-(2--г1 оксифенил 2-(5 инданил)окси- карбониладетаг4идо) 7с/ -метокси-3- (1 - метил-5 тетразолил)тиометил-1-детиа 1 -окса -3 дефем 4--карбоновой кислоты (смесь (R)- и (8)эпимеров, 230 мг) из смеси 3 ве-с.ч. хлороформа к содержащей 0,05% дизтаноламина (медленно добавляя до кристаллизации эфир как умеренно растворяющий растворитель) , дает 88 мг (8)-эпимера, температура плавления 114-116 С.

ИК спектр в хлороформе, у : 3590 ; 3335; 1789; 1736, 1722; 1700; - 1601 см- .

Спектр в дейтероацетоне, S ; 2,1 (мультиплет, 2Н), 2,87 (триплет, Гц, 4Н) , 3,43 (с, ЗН); 3,.91 (с„ ЗН); 4,31 (с, 2Н.); 4,65 (с, 2H)J 5,07 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н), 6,92 (с, .ЗН); 6,8-7,7 (м, 16Н); 8,25 (м, 1Н). Пример 8, На первой стадии к перемешиваемому раствору 7 -бепз- амидо 7Ы метокси-3-(1-метил-5 тетра- золил)тнометил-1-детиа-1-окса-3-це- ,фем 4 карбоновой кислоты дифенилметилового эфира (6,13 г) в 50 мл дихлор метана добавляют 1,77 мп пиридина и 4,2 г пятихлористого фосфора, и смесь кипятят с обратным холодиль

s 0 5

Q

0

5

fniKOM в течение 1 ч в атмосфере азота Реакционную смесь охлаждают до (-15) - (-10) С, разбавляют метанолом (200 мл) и перемешивают в течение 3 ч при 0°С, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, подмешивая 8,28 мл диэтиламина. Затем реакционную смесь разбавляют дихлор- метаном, промывают водой,, высушивают и концентрируют о Остаток разбавляют эфщзом, чтобы выкристаллизовался дифенилметиловый эфир 7,й амино--7с;1-ке- токси-3-( 1-метил-5--т етра зол ил) тиометил -1-детиа--1-окса-3-цефем-4 карбо новой кислоты (3,97 г) температура плавления 160 162 с (с разл,).

К раствору 1,02 г полученного выше продукта первой стадии, 0,7 мл , пиридина и 1,0 г 2/п-(п-метоксибензил) оксифенил/-2-п-метоксибензи.поксикар- бои1илуксусной кислоть в дихлорметане добавляют 0,2 мл оксихлорида фосфора при перемешивании и температуре 12 С, смесь перемешивают в течение 30 мин при . Смесь нейтрализуют водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия (7 мл), концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н, соляной кислотой и водой, высушивают над сул зфатом натрия и концентрируют. Полученную смесь (R) и (8)-эпимеров кристал. шзуют из 30 мл бензола, содержащего 0,1% пиколина, получая (3)- эпимер дифенилметилового эфира 7р-(2-п--/п-метоксибензилоксн /фенил- 2-п-метоксибензилоксикарбониладет агдадо )-7с -метокси-3-( 1-метил 5-тет- разолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3- ;цефем-4-карбоновой кислоты (1,6 г) „

ИК-спектр в хлороформе, ) ; 1792, 1725; 1700 см- .

ЯМР-спектр в дейтерохлороформе, о ; Зр45 (с, ЗН); 3,78 (с, 6Н); 3,82 (с, ЗН)- 4,27 (шир.с., 2Н): 4.57 (шир.с. ЗН)- 4,98 (с, 2Н); (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н),

Пример 9. Раствор дифенил- мет1-шового эфира 7р-(2-дифенилметок- сикарбонил-2-(З-тиенил)-ацетамидо/ - 7о(метокси-3- (1-метил-5-т етра золил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем 4- карбоновой кислоты в бензоле, содержащем 0,1% пиридина (3 вес.ч.) вы- дерлсиваю г во льду (0°С) в течение 2 ч при комнатной температуре в течение 5 ч для того, чтобы вьщелились кристаллы., которые собирают фильтрацией, и получают соответствующий

(З)-эпимер с выходом 43%. Продукт ЯМР-спектр в дейтероацетоне, (i :

содержит 1/3 молярного эквивалента3,43 (с,ЗН); 3,83 (с,ЗН); 4,23

кристаллического бензола, температу-(с, 2Н);4.53 (с, 2Н)55,08 (с, 1Н),

ра плавления 85-92°С.5 (с,1Н); 6,85

ИК-спектр в хлороформе, : 3405, (с, 1Н);7,07-7,70 (м,24Н).

Ю; 1790; 1723; 1704; 1633; 1602;

7; 1498; 1166 .

3330 1587