Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений Советский патент 1986 года по МПК C07D498/04 

Изобретение относится к способу получения оксазолиноазетидиновых соединений обшей формулы

О

/

f

{

сн.

(I)

где R, Rсн-с-снгсг

COOR,

арилоксиалкил, аралкил или

арил;

группа, защищающая карбокси

группу,

которые используются в качестве полу продуктов в синтезе биологически активных производных 1-оксадетиацефа- лоспоринов ,

Известен способ получения оксазолиноазетидиновых соединений общей формулы (I), заключающийся в том, что соединение общей формулы

,

СООН

UV1

PCHoCl

--Nk

COOR

(III)

где R, и ния, а S

Rj имеют указанные значе- - ОиС-СН,- связи нахо10

5

20

дятся в цис-положении, подвергают нагреванию при 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии дисульфирующего и/иЛи дегидратирующего агента lj .

Недостатком известного способа является труднодоступность исходных пенициллинеульфоксидов формулы (In), вызванная сложностью введения атома хлора в один из метильных заместителей. Их получают из доступных соответствующих пенициллинов путем четы- рехстадийного превращения по схеме

,

СООНг

RlCONH

О

. Шз

(V) .

(VI п

/ S

0

-1

Ш)

CONH.

О

СН-С-Шз

о

-

(viin ™

что в целом усложняет процесс получения оксазолиноазетидинов общей формулы (I).

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения оксазолиноазетидиновых соединений общей формупы (I) соединение общей формулы (II )

HI

с л W

O- -N-CH-C-CH

V

COOR,

где R и R имеют указанные значения, подвергают хлорированию предпочти31207395

тельно молекулярным хлором в среде Исходные оксазолиноаэетидиновые инертного растворителя при температуре от -20 до +38 с в течение периода времени от 10 мин до 13 ч.

соединения можно получить в две ст дии из доступных пенициллинов форм лы (ГУ ) по схеме

RYCONH

S СНз HfCONH WYcHs

, (IV)

СНо

II

СН С-СНз COOR

Таким образом способ позволяет упростить процесс получения соедине Исходные оксазолиноаэетидиновые

соединения можно получить в две стадии из доступных пенициллинов формулы (ГУ ) по схеме

S /

, (V) 1

ний общей формулы (J) Пример 1.

Ph

W

O NCHCH Cl

Ph

СН2 SO Clz/CPhCOQ) .

I СООСН2

к раствору 113 мг и -нитробензил ната натрия и экстрагируют этилаце- (2К)-3-метил-2-(1R 55-3-фенил-7-оксо- татом. Экстракт промьшают водой, су- 4-окса-2,6-диазабицикло 3,2,0 гепт- шат и выпаривают. Остаток хроматогра- 2-ен-6-йл)-3-бутеноата в 2,2 мл бен- 35 фируют на 5,5 г силикагеля, дезакти- зола прибавляют 1 мг перекиси дибен- вированного 10% воды, что приводит к зоила, небольшое количество молекулярных сит и 23 мкл сернистого хлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, вли40

выходу 19 мл h -нитробензил-(2R)-(1R 55-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,6-диаза- бицикло 3,2,о гепт-2-ен-6-ил)-3- хлорметил-3-бутеноата. П р и м е р 2.

в водный раствор кислого карбоPh

г р

W 5lL п тяснссн

JIJ

,j COOCHPh L

Ph

W

O NCHCH Cl

ната натрия и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промьшают водой, су- шат и выпаривают. Остаток хроматогра- фируют на 5,5 г силикагеля, дезакти- вированного 10% воды, что приводит к

выходу 19 мл h -нитробензил-(2R)-(1R 55-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,6-диаза- бицикло 3,2,о гепт-2-ен-6-ил)-3- хлорметил-3-бутеноата. П р и м е р 2.

SiOa или CsHsN (Выход 59,3°/o)

f CHo

I . II

N9HCCH2C1 I

COOCHPh2 (T)

512073956

А. К раствору 4,525 г дифенилме- нения (7) и соединения (8) как по,Точного продукта.

Ph

тил(2К)-3-метил-2(1R 55-3-фенил-7- оксо-4-окса-2,6-диазабицикло 3, 2,0 гепт-2-ен-6-ил)-3-бутеноата (Ilq) в 68 мл метиленхлорида по каплям прили- g веют 9,0 мл 1,66 н раствора хлора в четыреххлористом углероде в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере азота. По истечении 25 мин реакционную смесь концентрируют при 20 при ю уменьшенном давлении. Остаток (дифе- нилметил(2К)-2-(3-о -бензамндо-2-оксо- 4-хлоразетидин-1-ил)-3-хлорметил-3- бутеноат (6). ЯМР-спектр, S (CDCb): 4,l 5c6+ 4, (12Hz) 2Н; 4,8- 5,0 та 1Н, 5,17 S 1Н; 5,50 S 1Н; 6J7(ji (1Н z) 1Н; 7,00 S 1Н; 7,2- 8,0 m 15Н) хроматографируют на 135 г силикагеля, дезактивированного 10% воды. Элюация смесью бензола и этилацетата (6:1) позволяет получить 2,888 г (59,3%) дифенилметил(2К)-2- (1R 53-3-фенил- 7-оксо-4-окса-2,6- диазабицикло 3,2, 0 гепт-2-ен-6-ил)- 3-хлорметил-З-бутеноата (7). Т„пл. 104,5 - 106°С.

В, Раствор 100 мг соединения (Пч) в этилацетате обрабатьшают расогвором (2,0 молярнык эквивалента) хлора в четыреххлористом углероде яри ком- натной температуре. Полученньш продукт обрабатывают 1,2-эквивалентами пиридина в течение 45 мин при охлаждении льдом вместо хроматографии на

N

О

У-f

Q.N(H(8) 1

СО-0

-сен.

20

25

D.Раствор 100 мг соединения ( П в 3 мл метиленхлорида смешивают с 0,2 МП 1,66 н. раствора хлора в тыреххлористом углероде при 38 С пр перемешивании в атмосфере азота, чт приводит к выходу соединения (7) п ле хроматографии на силикагеле.

E.Даже если реакция выполняется при -20°С5 то получается соединени (7).

F.К раствору 100 мг соединения

(11« ) в 3 г-1Л хлороформа прибавляют 73 мг йодбензола дизшорида в атмосфере азота, смесь оставляют на ноч при комнатной температуре, что прив дит к получению соединения (6), а обработка последнего пиридином приводит к получению соединения (7),

G.Если такую же. реакцию вьтол- няют при освещении, то получают продукт (6)J но 3 качестве побочного продукта получается в этом случае соединение, имеюрдее двойную связь, насьщенную хлором.

30

силикагеле, что приводит к выходу

110 мг соединения (7).

С. К раствору 1 г соединения (tloi) в 30 мл этилацетата приливают 3,3 мл 1,66 н. раствора в четыреххлористом углероде, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин, обрабатывают 0,21 мл пиридина и очищают хроматографией на силикагеле, что приводит к выходу 454 мт соедиJi

W EOaGIs

40

35

Л

Uia) iooCHPh

J

w ™ +

O -NCHCCH-iCl COOCHPh2

N

О

У-f

Q.N(H(8) 1

СО-0

-сен.

g ю

0

5

D.Раствор 100 мг соединения ( Па в 3 мл метиленхлорида смешивают с 0,2 МП 1,66 н. раствора хлора в че5 тыреххлористом углероде при 38 С при перемешивании в атмосфере азота, что приводит к выходу соединения (7) после хроматографии на силикагеле.

E.Даже если реакция выполняется при -20°С5 то получается соединение (7).

F.К раствору 100 мг соединения

(11« ) в 3 г-1Л хлороформа прибавляют 73 мг йодбензола дизшорида в атмосфере азота, смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, что приводит к получению соединения (6), а обработка последнего пиридином приводит к получению соединения (7),

G.Если такую же. реакцию вьтол- няют при освещении, то получают продукт (6)J но 3 качестве побочного продукта получается в этом случае соединение, имеюрдее двойную связь, насьщенную хлором.

ЯМ:Р-спектр; 8 (CD SOCDj) : (b,39S 1,70S) ЗН;

Г3,82аб -f 4,05( ABq (.11 Hz) +4, 12sJ 2Н; 5,55 S 1Н;

t5,88d(3Hz) + 5,65d(3Hz) 1H; 6.44d(3Hz) 1H; 7,4 - 8,2 m 5H;

ИК-спектр; .,, ;: 1845. 1790. 1635. Пример 3.

Ph .

0

5

H

(9) COOCHPh д - -p W Qj-NCHCCHj

1 i

COO

К раствору 753 мг соединения (Па) в 20 мл бензола прибавляют 1,86 г порошкообразной окиси кальция и 0,268 мл сернистого хлорида при комнатной температуре и смесь перемепш- вают в атмосфере азота в течение 1 ч. После окончания реакции нерастворимое вещество отфильтровьгоают и фильтрат вьшаривают при комнатной температзфе и пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле, промывают 5%-ным водным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и вьшаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют

Ph .,

смесью (4:1) бензола что приводит к получе (выход 14,5%) соедине (выход 48,8%) соедине 5 (выход 18,4%) соедине

В качестве кислотн в реакции можно приме пропилена (10 моль), (0,5-20 моль), пириди 10 силикагель, мочевину

т.п. вещества. В каче телей можно применять

15

тиленхлорид. Когда ре няют в интервале 0-38 чивается за 10-100 ми П р и м е р 4.

Ph

Ч / -5JC(

Nr Р

W снг ctz.,

O NCHCCHso NC CiCH3)CH2Cl

(,,рл I(10)

uie) ппглои TiuCOOCH Ph

COOCH Ph

К 7

-f

к раствору 6,00 г исходного соединения (1е,к CHjPh) в 180 мп этилацетата по каплям приливают раствор (1,5 моль/л, 1,7 эквивалента) хлора в четыреххлористом углероде в течение 21 мин. Затем через 15 мин реакционную смесь смешивают с 180мп раствора 3,53 г кислого карбоната натрия и 5,80 г пентагидрата тиосульфата натрия в воде, разбавляют 180 мл ацетона, перемешивают в течение 2 ч и экстрагируют этилацета- том. Экстракт сушат над сульфатом магния и вьшаривают. Остаток (7,58 г) хроматографируют на колонке С типа Prepacked (E.Merck, a.g.) Элюация смесью (2:1) бензола и этил- ацетата приводит к получению следующих соединений:

смесь (1:1) геометрических изомеров соединения (10) и смесь исходно.

12073958

смесью (4:1) бензола и этилацетат; что приводит к получению 117 мл (выход 14,5%) соединения (9), 394м. (выход 48,8%) соединения (7) и 98 MI 5 (выход 18,4%) соединения (8).

В качестве кислотных акцепторов в реакции можно применять окись пропилена (10 моль), окись кальция (0,5-20 моль), пиридин (1 моль), 10 силикагель, мочевину (1 моль) и

т.п. вещества. В качестве растворителей можно применять бензол и ме

тиленхлорид. Когда реакцию вьшол- няют в интервале 0-38 С, она заканчивается за 10-100 мин. П р и м е р 4.

Ph

Ч / -5JC

CH-i II

К 7

I

(U) . COOCH Ph

5

0

5

0

го соединения и соответствующего клорсодержащего продукта: 1,688 г ,(16%);

соединение (1Г): 5,026 г (75,8%), это соединение кристаллизируют из эфира, получая 3,72 г (выход 55,8%) соответствующего чистого продукта, Т.пл. 68,5 - 69 с;

исходный продукт: соединение хлоргидрина (82 мг).

В табл. 1 приведены условия хлорирования соединений формулы (Г1) и дальнейшей обработки реакционной смеси с целью получения соединений формулы (I) .

В табл. 2 приведены физические константы соединений формулы (Г), полученных а соответствии с предлагаемым способом, где АС - ацетил; АЦ - ацетон; DMSO - диметилсульфо- ксид; Et - этил; Ph - фенил.

« a я ч ю

а

а к с:

О

я н

1

. vr

г

(Ж1 о о

100 П

Iг О

01

о

ОС

JS Oi

1О П о 1Л П 00 Г О Л

сч о

(У1 Г1 Г О

«- г

.1Л о

.Г О

- см

и-1 о

г о

р ш ш о о г чо sf

(п fo

ЧО

«М «А

оо со о

оо г - г о о

1Л tM

г -

ОЧ Г

СЧ rv оо

00 -аг о

о П

t г о

о о о

«- 1Л О

о г ш fo - «

О)

сз

VO

t

п о

00 00

г со

ю

vO

CS со

О)

t

о

s

I

аГ

v

м

as

J

(1

sc о

«

л

Л4

I

РЧ

sT о

g

Г4

tc

Y

J3

04 о

Г4

о