Способ получения 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D505/06 A61K31/5365 A61P31/00 C07D505/20 

1 Изобретение относится к способу получения новых 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы АР-СНСОКН1ТГ-у1н2$А-Лк toв где Аг - 3-тиенил, фенил, п-оксифеНИЛ или защищенный в виде простого эфира п-оксифенил. сов; и СОВ - свободная или защшценная карбоксильная группа, при условии, что сов и СОВ обе пред тавляют собс защищенную карбоксиль ную группу, если Аг - защищенный в виде простого эфира п-оксифенил, или сов и СОВ обе предстгшляют со бой свободную карбоксильную группу, если Аг - п-оксифенил, R - атом вод рода или метил, или, псогда СОВ и СОВ - свободн карбоксильная группа, их солей. Эти соединения обладают антибакт рнальньвт свойствами. Известен способ получения бактерицидных 7-метокси-1-оксидетиацефалоспоринов, содержащих в положении 3 1-метилтетразол-5-илтиометильный заместитель который заключается в том, что соответствующий 3-зё1мещенный 7-амино-7-метокси-1-оксадетиёщефалоспорйн ацилируют производшо арилмалоновой кислоты 1 . Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал веществ, обладающих, антибактериальными СВОЙСТВсШИ. Эта цель достигается основанным на известной реакции предлагаемз1м способом получения соединений формулы ( t ), ксаораА заключается в том, что соединение обще формулы МН, Т ,(Н) P-«-sJ-cH2 A Aii V где СОВ и R имеют указанные значения, подверггшт обработке галоидангидридом ари.лмалоновой кислоты общей формулыАг-СНСООН (Ml) сов где СОВ и Аг имеют указанные значения.

В среде растворителя, при охлаждении шш при комнатной температура и в случае необходимости удаляют защитные ГРУП1Ш от защищенного в виде простого эфира п-оксйфенила и эащи-; щенкой карбокс№1ьной группы СОВ и СОВ и в случае, когда СОВ и СОВ свободная карбоксильная irpynna, выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Обычно соединения формулы (t) в случае парэнтерального введения в организм человека или животных используют в виде солей. Наиболее предпочтительншйи солями являются натриеiвые или калиевью соли лли фармацевтически приемлемые органические соли например соли гфокаина или ксилокана При выборе соли руководствуются соображениями ее безопасности, раствримости ит.п..

Соб Динения ()) являются. сильными бактерицидными агентами против большого числа грам-положительных и грам-отридательных бактерий, а также ценныш медицинскими и ветеринарными препаратами и дезинфициругоощми веществакш.

Фармацевтически приемлемые сложные эфи1)ы соединений формулы (I) обычно пригодны для кишечного введения. .

Соединения формуош () вводятся в организм человека или животных орально или парэнтерально в целях предотвращения или лечения инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными бактериями, в ежедневной дозе, например, 0,05-100 мг/кг веса тела. Дозировка может быть повышейа или снижена в зависимости от вида бактерий, вызвавших заболевание, ча стоты введения и состояния больного.

Соединения формулы (О можно использовать в виде caitoix разнообразных дозированных форм для кишечного и парзнтерсшьного вв.ёдения, широко принятых в.фармакологии, или смешивать с другими покрывак шми веществами или носителями. Фа ; 4ацевтические.композиции могут представлять собой смесь, содержащую 0,01-99% соединения формулы (I} с фа жиацевтическим носителем - твердшл материалов или жидкостью. Соединения формула (1) растворяются, диспергируются или суспендируются в таком носителе. Они могут находиться в едииичншс дозированных

соединения oii syjai (1) .можно обычно вводить в раствора, приготовленного в ампуле непосредственно перед использованием. Их можно вводить в виде )рас1пзора, раствора для инъекций, таблеток-, порсыжа, капсул и подобных фо{М4, содержащих дббааки или разбавители и составленных в виде лекарственного препарата.

Целевые продукты могут йаггь выделены из реакционной смеси .путем удаления использованного растворителя , непрореагировавших реагентов, побочных.продуктов и других примесей обычными методами упаривания, экстракции, адсорбции, злюйрования, отмывки, хроматографии/ перекристаллизации ит.п.

П р и м е р 1.

1.Суспензию 375 мг ot(- Метоксибензилоксифенил ) -с(-п-метокси6ензилоксикарбонилуксусной .кислоты в

5 мл хлористого метилена перемвишвают при температуре -15С в атмосфере азота. К этой суспензии добавляют 90 мкл триэтиламина и 55 мкл хлористого оксалил( и реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, охлаждая ее , смешивают с раствором 228 мг дифенилметил-7о6-метокси-7)3-амино-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазоЛ-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоксилата в 5 мл хлористого метилена, содержащего 52 мкл пиридина, перемешивают в течение 30 мии, охлаждая льдом, и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в эталацетате, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным йодным раствором кислого карбоната натрия, затем снова водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с 20 г силикагеля, в результате чего получают 212 мг дифенилметил-7 /.-метокси-7р- сА-(4-п-мeтoкcибeнзилoкcифeнил)- сЛ-п-матоксибензилоксикарбонилацетамидо - 3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол- , - 5-ил)-тиометил-1-детиа-1-:Окса-3-цефем -4-карбоксилата с выходом 52%.

ИК (СНаСО ,1 дА01кс 3405, 3320, 1783, 1717, 1605, 1583 см- .

ЯМР CDCU) ,tfj,ss S 2,64 S ЗН, 3,44:S ЗН/2, 3,46 S ЗН/2, 3,79 S 6Н, 4,18 АВо, (13 ГЦ) 1Н, 4,52 АВо, (13 Гц) 1Н, 4,52 2Н, 4,58 S IH, 4,96 S 2Н, 5,02 S IB, 5,12 S 2H.

2.К раствору 212 мг соединения,, полученного по п. 1, в 2 мл хлористого метилейа добавляют 1 мл анизола и О , 5 мл трифторуксхрной кислоты

O при а атмосфере азота при переме 1швании,смесь перемешивают 30 мин при и упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего получают 110 мг

е 7о1-метокси-7} -(ot -п-оксифенил- « -кар боксиацетгаИйдо) - 3 - (2 -м&сял-1,3,4-ткадйазол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоновой кислоты с выходом 94%, т. пл. (разложение) , t

0 ИК (КВг) 3380, 2570, 1719, 1613, 1514 см-.

УФ (CHjOH) ,,,«йu:5 2;г7 нм ( 8 14160) , 275,5 НМЛ 8 11800). -40,0±1,(с 0,547,

5 ), ЯМР ( - NaHCOj) ,(%Qg: 2,68 S 3H, 3,44 S 3H/2, 3,50 S 3H/2, 3,92 ABq (14 Гц) IH, 4,42 ABa (14 Гц) IH, 4,45 brs 2H, 5,08 S IH., 6,83 АвВя (8 Гц) 2 Н, 7,25 A..B2(8 Гц) 2ll. П p и м e p 2. 1. К суспензии 268 мг -(3-тиенил)- oL-ДИфенилмвтоксикарбонилуксус ной кислоты в 4 мл хлористого метилена добавляют 79 мкл триэтиламина 49 мкл хлористогооксалила при охлаждении льд(Я4 и смесь перемешивают в течение 20 мин, затем, смешивают с раствором 200мг дифенилметил-7о6т-метокси-7 IV-амино-З- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тисяиетил 1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в 4мя хлористого метилена, содержшце го 46 мкл пиридина, и перемешивают в течение 15 мин, охлаждая лъпсял, Реакционную смесь разбавляют этилац татом, промывают 2 н. соляной кисло той, водой, 5%-ным водньвл растворе кислого карбоната натрия и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очивчают sqpo мaтoгpaфичecки на колонке с силйка, гелем, содержащим 10% водал, в резул тате чего получгиот 302 мг дифенилметил-7с1.-метокси-7р- о1 -(3-тиенил) -ti -дифениЛметоксикарбонилацетамидо 1|-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-1-детиаг1-окса-3-цефем-4-карбоксилата с выходом 93%. .ИК (сне U ) макс 3400, ЗЗЗО, 1782, 1720, 1700, 1625, 1600 CMI Ят (CDCU), « 2,62 S ЗН, 3,36 S ЗН, 4, 12 ABft(14 Гц) 1Н, 4,48. (14 Гц) 1Н, 4,42 S 2Н, 4,6 51Н, 4,96 S 1Н,,6,89 S 1Н. ; 2. К раствору 302 мг продукта, полученного по п. 1, в 4 мя хлористого метилена добавляют 0,5 мп анизола и 0,4 мл грихлоруксусной кислоты при и в атмосфере азота, смесь перем 1швают. при той же ратуре в течение 30 мин. и концеихрируют при пониженном давлении. Ост ток прог4ывают эфирсш, в результате чего получают 180 мг 7с(,-кютокси 7| -( - (Э-тиенил) - ot -карбоксиацета а1 до -3-(2-метил-1,3.,4-тиадиазая-5-ил) -тис етил-1-детиа-1-окса-3-цег ф« -4-карбоновой кислоты с аыходом 97%f т. пл. выше 105°С (разложение) ИК (КВг),0,аи:3270, 2550, 1784, 1714, 1634 см-1 . УФ () ,Л. „j 274 нм ( g «, 11050) . . -36,6+1,5 (с « 0,524, CHjOH). ЯМР (D-O + NaHC05),fDq55 2,71 S ЗН, 3,46 S J3H/2, J,53 S 3H/2, 3,95 jABcL (13 Гц) IH, 4,47 ABc (13 Гц) 1H |4,50 brs 2H, 5,12 S IH. Пример 3. 1. К раствору 212 мг об-дифeннлметоксикарбонил-бС-(3-тиенил)-уксусной кислоты в 3 мл хлористого метилена добавляют 79 мкл триэтилги ина и 49 мкл хлористого сксалила, охлаждая систему льдом, смесь перемешивают в течение 20 мин,, получают соответствующий галогенангидрид. К раствору 150 мг дифeнилмeтил-7вt-aминo-7й-мeтoкcи-3-(1,3,4-тиадиазол72-ил) -тиометил-1.-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоксилата в 2 мл хлористого метилена добавляют 36 мкл пиридина и галогёнангидрида, полученного По описанному вьаие методу,. охлаждая систему льдом при перемешивании, смесь перемевшвгиот в течение 20 мин, экстрагируют этилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой, во- . дои, 5%-ным раствором кислого карбоната натрия и водой, осушгиот и упагрйвают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очисткена колонке с 10 г силикагеля, содержащего 10% воды, в результате чего получоцот 235 мг ди.фенилметил-7с -мвтокси-7 I et -(3-тивнил)- о1-дифенилметоксикарбонилацетаМидо -3-( 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиoмeтил.-l-Двтиa-l-oкca-3-цeфeм-4-карбоксилата с выходсм 93%. ИК (CHCt5),,3390, 3310, 1785, 1720, 1700 см ЯМР (соси) ,ifj)ssJ 3,42 5 2Н, 4,20 (14 Гц) la, 4,47 brs 2Н, 4,55 ABcL (14 Гц) 1Н, 4,87 S 1Н, 5,00 S 1Н, 6,92 S 2Н, 8,92 S IH. . 2. К раствору 235 мг соединения, полученного по п. 1, в 1,5 мп хлористого метилена добавляют 1 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты при и при перемешивании, смесь переманивают при той же температуре в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток проMBdBcUOT ЭФИРСН4, в рвзультате чего получают 140 мг 7о6-метркси-7.|Ь -fet-карбокси-оС-(3-тиенил)-ацета шдо -3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тисжетил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновойкислоты с выходом 98%, т. пл. вьвое . ИК (нуджол) 5 3275, 1785, 1710 см-. HMP()4. 3,47 S ЗН72, 3,52 S ЗН/2, 4,00d (14 Гц) IH, 4,32 d (14 Гц) IH, 4,50 brs ЗН, 5,10 S IH, 9,43 S IH. n p и M e p 4. 1. В раствор 234 мг с -п-трет-бутоксифенил-ct-трет-бутрксикарбонилуксусной кислоты в 2 мл метиленхлорида добавляют 65 мкл триэтиламина и 4 мкл оксалнлхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при 20с. В этот раствор добавляют раствор 127 мг трет-бутил-7о6 -метокси-7 fb-амиио-3-(1,3,4-тиадиазол-2-«л)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксила та в 3 vtn метиленхлорида, содержацего 38 мкл пиридина, и смесь перемешивают в течение 30 мин при темпе ратуре . Затем реакционную сме выпаривают при понижением давлении. Остаток растворяют в этилацетате, проползают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным водньм раствором бика боната натрия и водой, сушат и концентрируют. Этот остаток очищают хр |ч«|атографической обработкой в колонке с 20 г силикагеля с получением 141 мг трет-бутил- оС-метокси-7р - {ot -h-трет -бутоксифенил- oL-трет.-бутоксикарбонилацетамидо)-3-(1,3,4 -тиадиазол-5-ил)-тиетиетил- -детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход продукта составляет 64%. ИКспектр, : 1 790 см-. АЛ.СЖС 2. В раствор 100 мг трет-бутил-7Р)- {of-п-трет-бутоксифенил- cL -трет. -бутоксикарбонилёщетамидо)-7 ot-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол- -ил)-тиоме тил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в 1 мл анизола добавляют 150 мг хлористого гшюминия. После перемешивания в течение 60 мин при смесь выливают в 2%-ную соляную кислоту и подвергают экстракционной обработке этилгщетатсм. Экстрактный раствор промывают соляной.кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 49 мг того же самого продукта, что указан в примере 3. Примерз. 1. По аналогии с процедурой, которая описана в примере 4, 208 г ct-п-метоксиметоксифенил- с{,-бензилоксикарбонилуксусной кислоты обрабатывают 33 мкл хлорангидрида цабелевой кислоты и 54 мкл триэтиламина при температуре -15°С с переманиванием в течение 10 мин. В этот раствор добавляют раствор 116 мг бензил-7 (.-метокси-7(-амино-3-(1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоксилата в 2 мл метиленхлорида, содержащего 31 мг пиридина, и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре ЗаЬгем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате промывают 2н. соляной кислотой, водой, ,5%-Hiskf водньвч раствором бикарбоната натрия и водой,,сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с 20 г силикагеля с получением 168 мг бен-г зил-7Ы-метоксн-7 /4 -( о4.-п-метоксиметоксифенил- ct -бензилоксикарбонилацетамидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-5-Ш1)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в виде маслоподобного продукта. Выход продукта составляет 78%. ИК-спектр, 1 785 см, (лаке 2. Обработка 100 мг бензил-Ъб-метокси-7|Ь- (Л-п -метоксиме.токсифенил- ciL-бензилоксикарбонилацетамидо)-3-{1,3,4-тиадиазол-5-ил)- иометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата по аналогии с изложенным в примере 4, п. 2, 150 мг хлористого/ алюминия в 1 мл анизола в течение --i 30 мин дает 43 мг того же самого продукта, что указан в примере 3. Формула изобретения Способ получения 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы Ar-CHdenft-i-f , AR ioB где Аг - 3-тиенил, фенил, п-оксифенил или защищенный в виде простого эфира п-оксифенил, СОВ и СОВ - свободная или защищенная карбоксильная группа, при условии, что сов и СОВ обе представляют собой защищенную карбоксильную группу, если Аг - защищениый в виде простого эфира п-оксифенил, или СОВ и СОВ обе представляют собой свободную карбоксильную группу, если Аг - п-оксифенил, R - атом водорода или метил, или, когда СОВ и СОВ с&ободная карбоксильная группа, их солей, о тл и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы я;,х8Д- $ ов где символы сов и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Гсшоидгангидридом арилмалоновой кислоты общей формулы -Аг-СНСООН СОВ где СОВ и Аг имеют указанные значения, в среде растворителя, при охлазвдении или при комнатной температуре и в случае необходимости удгшяют защитные группы от защищенного в виде простого эфира п-оксифенила и защи9 81218210

. .t

ценной карбоксильной группы СОВ иИсточники информации,

СОВ и в случае, когда СОВ и ООВ - принятые во внимание при экспертизе

свободная кгфбоксильная группа,, вы- 1..Патент СССР по заявке ,

деляют продукт в свободней №246.4302/23-04, кл. С 07 D 498/04

виде шш в виде соли.1976.