Способ получения 2-оксо-3-ацилами-HO-4-МЕРКАпТОАзЕТидиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D205/08 

ную кислоту, фосфорную кислоту,хлорную кислоту, хлорноватую-кислоту), сульфокислоты (например, алкансульфокислоту, арилсульфокислоту, аралкилсульфокислоту, в особенности . вС-галоидалкансульфокислоту),о6 -галоидкарбоновые кислоты, поликарбоновые кислоты, предпочтительно кислоты величина константы диссоциации которых 2-10. Группа более конкретных примеров кислот включает в себя силь ные кислоты, например, хлорную, трифторуксусную, трихлоруксусную, дихлоруксуснук), трифторметансульфокислоту, трихлорметансульфокислоту, бор .фторид водорода, соляную кислоту, пл виковую, бромистоводородную, азотную фосфорную, бенэолсульфокислоту, Толу сульфокислоту, бромбензолсульфокисло ту, метансульфокислоту, этансульфокислоту. Указанную реакцию можно проводить в растворителе, К приемлемым растворителям относятся углеводороды пентан, гексан, бензол, толуол и тому подобное, галоидированные углеводороды ( метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углеводород, дихлорбензол и тому подобное) , сложные эфиры (этилацетат, бутилацетат, метилбензоат и тому подобное), кетон. (ацетон, циклогексанон, бензофенон и тому подобное), простые эфиры (диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, тетра гидрофуран, тетрагидропиран, диоксан морфолин, анизол и тому подобное), спирты (метанол, этанол, этиленгликоль, бёнзиловый спирт и тому подобное) , карбоновые кислоты (уксусная кисло±а, пропионовая кислота и тому подобное),.основания (бутиламин, три этиламин, пиридин, пиколин и тому по добное), амиды (диметилформамид;,, диметилацетамид, гексаметилфосфортри амид и тому подобное), нитрилы (ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное) , нитроуглеводороды, сульфоксиды (диметилсульфоксид и тому подобное) , вода и их смеси. Более предпочтительными растворителями являются полярные растворители, способные растворять воду и кислоту (например, простые .эфиры, ке тоны, спирты амиды, сульфоксиды,во да) , растворители, которые способны растворять исходные продукты (11), например галоидированные углеводороды, сложные эфиры,простые эфиры кетоны и их смеси. В случае использования сильных кисло{г может протекать побочная реакция, например реакция разложения азетидинового кольца. Выход конечного продукта можно повысить путем подбора реакционных условий, например концентрации, температуры, продолжительности реакции и тому подобного. Обычно такая реакция протекает быстро даже при комнатной температуре, иногда в течение от 10 мин до 1 ч,, с получением целевого соединения с достижением высокого выхода продукта. Пример 1. В раствор 200 мг 3-феноксиметил-7-окср-4-тиа-2,5-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена в смеси 8 мл метиленхлорида с 8 мл ацетона добавляют 1,О мл 30%-ного водного раствора хлорной кислоты и смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. После разбавлен iя избыточным количеством воды реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный ра створ Промывают водой, сушат над сульфатом «атрия и концентрируют. Белый кристаллический остаток представляет со.бой 4-(3-меркапто-3-у5-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин, т.пл, которого составляет 137-138С, (а)|, +38,,0 (с 0,261, СНС1з + C2H OH/4:V). ИК,- д дЛвазелиновое масло) : 3290, 3200, , 1757, 1658, 1549 см ЯМР ( б -диметилсульфоксид): 3,17brs 1Н, 4,58 S 2Н, brs 1Н, 5,32 dd (9; 5 Гц) 1Н; 6,80-7,43 (И 6Н, П р и м е р 2. В раствор Й-З-замещенный (R)-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2 ,0/гепт-2-ен-6-ил-о6-замещенный (R)-уксусной кислоты эфир (R) в растворителе добавляют кислоту и смесь перемешивают при определенной температуре в течение определенного указанного промежутка времени. Далее реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого эфира (R) Х-(4-меркапто-З-замещенный амин (R CONH) -2-оксоазетидин-1-ил)- ;-замещенный (R)-уксусной кислоты. В табл. 1 указаны условия проведения реакций, а в табл. 2 приведены физические характеристики продукта. В табл. 1 сырой выход означает весовое количество продуктов. Эти продукты являются .почти чистыми, если ориентироваться на результаты хроматографического анализа в тонком слое и ЯМР-спектр. -Некоторые из таких продуктов были Очищены до состояния, в котором они образуют кристаллы.

t; ю

пЗ

н

CU

s

X

ш

Примар 3k В раствор 200 мг п-нитробензил-od- (З-фенокоиметил-7-ок со-4-тиа-.2, 6 -диазадицикло/3,2 ,0/гепт -2-ен-б-ил) -оЬ-изопропенилаце ата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 200 мг щавелевой кислоты и 0,5 мл воды, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Хроматографический анализ Этой реакционной смеси показывает присутствие п-нитробензил-о6- (4-меркапто-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)-oi-изопропенилацетата и исходных продуктов. Пример 4. В ходе проведения процесса по аналогии с изложенным в примере 2 получают нижеследующие соединения: 4-меркапто; 3-тиенилацетамидо-2-ок со-1-ацетилзетидин из 6-ацетил-З-тиенилметил-7-6ксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,О/гепт-2-ена; 4-меркапто-3-бензамидо-2-оксо-1-трифторацетилазетидин из б-трифторацетил-3-фенил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,О/гепт-2-ена; 4-меркапто-3-ацетамидо-2-оксо-1,-метилазетидин из 3,б-диметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0/гепт -2-ена; 4-меркапто-3-( о6-хлорацета амидо)-2-оксо-1-карбэТоксикарбонилазетидин из б-карбоэток.сикарбонил-З-фенилхлорметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3 , 2 , О/гепт-2-ена ; ос - (4-меркапто-3-формамидо-2т-оксоазетидин-1-ил) -oi-изопропилиденуксусная кислота из ос-(7-оксо-4-тиа-2 ,б-д азадицикло/3,2,О/гепт-2-ен-б-ил -«-изопропилиденуксусной кислоты, а та же . 4-меркапто-З-бензилтиокарбонилами но-2-оксо-1-п-толуолсульфонилазетиди из З-бензилтио-б-п-толуолсульфонил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0 гепт-2-ена. Формула изобретения 1. Способ получения 2-оксо-З-ацил амин6-4-меркаптоазетидинов общей фор уму лы BjCONH е R - PhOCH или PhCHg; - водород или группа формулы YR, ,ai) е Rg. - -водород или алкенил Сз-С, возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с R - группы .N02, -C(CH,)g или , тличающийся, тем, что соинение общей формулы -R ,&П) е R и 4 имеют указанные значения, рабатывают кислотой в присутствии меньшей мере 1 молярного эквиванта воды в растворителе при темпетуре от комнатной до . 2. Способ по п. 1, отличаюий с я тем, что кислоту испольют с константой.диссоциаций -10. Приоритет по признакам. 07.03.75. при R - алкенил , мещенный в положении 3 галогеном; 20.03.75 при f - водород или кенил Cg, возможно замещенный положении 2 дизамещенной аминоуппой с C j-Cg-. Источники информации, инятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд. Гетероциклические единения. М., 1961, т. 5, с. 538.