Способ получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло /3,2,0/ гепт-2-ена Советский патент 1983 года по МПК C07D513/04 C07D501/59 

Пример 1. И -Нитробензил-7.-фенил.ацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат, В перемешиваемую суспензию П -нитробензил ot - 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -ti- (1-оксиэтилиден) ацетата (9,06 г) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин (3,21 мл) и дифенилфосфорилхлорид (,,П мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем охлаждают до . Затем добавляют морфолин (4,01 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С. Далее, смесь охлаждают до -30° - 35 С и в нее добавляют пиридин (1,62 мл), а затем покапельно в течение 10 минбром (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от -30 до , а затем добавляют 5%ный раствор соляной кислоты (144 мл) метанол (120 мл) и тетрагидрофуран (20 мл), Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выдерживают в течение ночи при 0°С, Продукт отделяют фильтрацией, промывают метанолом (ЗО мл), водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и затем сушат под вакуумом при в течени 5ч. Общий выход соединения составляет 8,05 г (86%). Пример 2, h -Нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат. В перемешиваемый раствор П -нитро бензил d - з-фeнoкcимeтил-7-oкco-4-тиa-2,6-диaзaбициклo (3,2,0)гепт-2-ен-б-ил -о(.- (1-оксиэтилиден) ацетата (9,38 г) в тетрагидрофуране (120 мл) |В атмосфере азота при добавляют триэтиламин (3,21 мл) , а затем дифезилфосфорил хлорид (4,77 мтг). Далее, реакционную смесь перемешивгцот в течение 2 ч и охлаждают, до , Добавляют морфолин (4,01 мл) и смесь еще перемешивают в течение 2 ч при Затем реакционную смесь охлаждают до -30- -35°С, добавляют пиридин (l,62 мл) и затем покапельно-бром (1,00 мл)в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температу ре от -30 до -35 С в течение 20 мин и в нее добавляют 5%-ный раствор соляной кислоты (144 мл), далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционну смесь выдерживаю в течение ночи при . Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и органические экстрак ТЫ промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают до сухости. Полученный таким образом продукт растворяют в дихлорметане и добавляют уксусную кислоту, дихлор- . метан удаляют при пониженном давлении и при перемешивании для завершения .кристаллизации добавляют простой эфир. Продукт выделяют фильтрацией, пpo 1ывaют простым эфиром, затем сушаТ.под вакуумом при 40 С в течение 5 ч. Выход п -Нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилата сульфата уксусной кислоты составляет 9,16 г (84%) . Пример 3. Диэтил 1- 3-бен-.1 зил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло 3, 2,0) гепт-2-ен-6-ил -1-(п -нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата. . В раствор П -Нитробензил сС t - бен3ил- -оксо-4-тиа-3,6-диазабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил -I-(l-оксиэтиледен) ацетата (4,53 г), содержа-щего 4-диметиламинопиридин (0,1 г) в этилацетате (50 мл) в атмосфере азота при 20с добавляют триэтиламин (l,5j), а затем покапельно-диэтилфосфррил хлорид (1,59 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Добавляют воду (40 мл) и органический рлой отделяют, промывают водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат при помощи сульфата магния и обрабатывают углеродом, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтого вязкого масла с практически количественным вь1ходом. тех (силикагель) RJ 0,17 (дихлорметан/этил ацетата 15:2). Продуктом является смесь геометрических изомеров (расч. 2:1) относительно двойной связи фосфата енола, ЯМР SCDCe 1,1-1,60 (m ,6Н) , 1,98+ +2,60 ( а ,ЗН), 3,73-4,65 (т,бн), 5,22-5,42 (т , 2Н), 5,88-6,28 (т , 2Н) и 7,25-7,80 и 8,18-8,58 ( fYi,9H . П р и м-е р 4. Дифенил 1- З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3, 2,0)гепт 2-ен-6-илЗ-1-(п-нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил Фосфат I В суспензию h -нитробенэилL -t3 |-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицик|ло (3,2 , о) гепт-2-ен-6-ил -tf- (1токси- . этилиден)-ацетата (4,53 г) в.тетраридрофуране (бО мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин (1,53 мл), а затем покапельно дифенилфосфорил хлорид (2,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч. Затем добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (ЗО мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (ЗО мл), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривгиот, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой вязкой маслянистой жидкости с практически количественным выходом. ТСХ (силикагель |.

Я 0,68 (дихлорметан/этилацетат 15:2), Продуктом является смесь геометрических изомеров (расч, 4:1) относительно двойной связи фосфота енола. ЯМРS CDCe-i 1,93 (д,3 2Н ) +2,58 Сд,3 , ) СЗН), 3,48-3,90 (м, 2Й) , , 5,05 (С.2Н), 5,5,-6,0 (м, 2П) и 7,08,2 (м, 19Н) .

Пример 5 . Дифенил 1- З-Феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диаэаби- . цикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -1- -нитробензилоксикарбонил -проп-1-ен-2-ил фосфат...

В раствор п -нитробензилс - з-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диaэaбициклo(3,2,01 гепт-2-ен-6-ил1-ог- (l-окси- 15 этилиден)ацетата (9,38 г) в дихлррметане (100 мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин, а затем дифенилфосфорлл хлорид (4,35 мл) , Реакционную смесь перемешивают при 20 в течение 2 ч. Добавляют- (50 мл) воду и органический слой отделяют, промывают водой (40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл) , сушат при помощи сульфата магния, филь-25 труют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в . виде желтой вязкой маслянистой жидкости с практически количественным выходом,тех (силикагель) , R{ 0,60 Q (этилацетат). Продуктом является смесь геометрических изомеров (расч. 3:1) относительно двойной связи фосфата енола. При помощи ТСХ можно разделить вышеупомянутые изомеры Ki О,52 и О,45 (толуол/этилацетат, 1/1) ЯМР8сОСез 2,10/д, 13 2HZ) + +2.,бЗ (д,:} 2нг) (ЗН) , 4,22 и 4,67 (АВО, Т 14Н7:, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), . 5,50-5,77 (м, 2Н) и 6,50-8,13 (м, 19Н) ..

Пример 6, п -Нитробензил Л - 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -п(:- (1-морфолиноэтилиден) ацетат, 45

В раствор диэтил 1-1з-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,о) гепт-.2-ен-6-ил -l-(ii -нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата (5,90, г) в дихлорметане (70 мл) при 0-5°С ДО-сп б.авляют покапельно морфолин (1,83 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затемдобавляют воду (40 мл) и органический слой :.отделяют, промывают водой; .

(30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (ЗО мл) , сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с почти количественным выходом. ТСХ 0

( силикагель) R 0,60 (этилацетат). Продукт является смесью геометричестких изомеров (расч. 1:1,4) относительн9 двойной связи енамина. ЯМРЙ CDCB} 1,72+2,40 (с,ЗН), 3,01-4,07

(м, юн), 5,22 (с, 2Н) , 5,60-6,13 (м, 2Н) , 7,28-7,77 и 8,10-8,40 (м, 9Н) .

Пример 7. h -.Нитробензилоб - з-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил -Л- (1;морфолиноэтилиден ацетат.

В раствор дифенил 1- З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикЛо (3,2,о) гепт-2-ен-6-ил -1-(п -нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата (6,86 г) в ацетонитриле (50 мл) при От5с добавляют покапельно морфолин (1,83 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют этил - ацетатом (40 мл. Органический слой отделяют, промывают водой (ЗО мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с почти количественным выходом. Полученный продукт является смесью геометрических изомеров (расч. 1:1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному ,по примеру 6.

Пример8. ц -Нитробензил -об -| 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,о) гепт-2-ен-6-ил -1-(1-морфолиноэтилиден) ацетат.

В раствор дифенил 1- З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (З , 2,о) гепт-2-ен-6-ил -1-( И-нитробен зилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фосфата (7.02 г) в этилацетате (70 мл) при 0-5°С добавляют покапельно морфолин (l,83 ) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду (30 мл) и органический слой отделяют, промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата натрия,фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с почти количественным , выходом. ТСХ (силикагель) R{ 0,57 (этилацетат). Продукт является смесью геометрических изомеров (рас . 1: :1,4) относительно двойной связи енамина. ЯМР8 СОСРз /ЭЗ (с) +2,43 (с) (ЗН) , 3,17-3,93 (м, 8Н)-, 4,90 (с, 2Н} 5,25 (с, 2Н), 5,68-6,13 (м, 2Н) и 6,87-7,7+8,1-8,4 (м, 9Н).

Пример 9. 1- З-Феноксиметил-7-оксо-4ттиа-2,6-диазабицикло (З, 2,0} гепт-2-ен-6-ил -1-(п-нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил дифенилфосфинат.

В перемешиваемый раствор li -нитробензил об -(3-фeнoкcимeтил-7-okco-4-тиa-2 , 6-диазабицикло (3,2 , о) гепт-2-ен-6-ил) -ct- (1-оксиэтилиден) ацетата (4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мп) в атмосфере азота при добавляют гриэтиламин (1,6 мл), а затем покапельно - дифенилфосфинил хлорид в те.чение 5 мин. После перемешивания.в течение 3 ч при 20с тетрагид рофурай выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают 1%-ным раствором соляной кислоты, а затем водой, су шат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получаю указанное соединение в виде серо-желтой рыхлой пены с практически количественным выходом, ТСХ (силикагель)R 0,54 (этилацетат) , ntlPg CDCe 2,5 (с, ЗН), 3,63 и 4,40 (два, 2П,3 , HZ), 5,13 (с, 2Н), 5,68 (д, 1Н, ), 5,85 (д, 1Н,а 4Н2) и 6,58,.03 (м, 2Н), Пример 10. Фенил 1- 3-фeнoкcимeтил-7-oкco-4-тиa-2,6-диaзaбициклo (3,2,о) гепт-2-ен-б-ил -1-(п-нитрО--бензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил / фенилфосфонат. В перемешиваемый раствор п-нитробензил ot - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0)гепт-2- , -ен-б-ил -ti6-(1-оксиэтилиден) ацетата (4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин (1,6 мл) , а затем - нилфосфонилоридат (2,91 г). После пе« ремешивания в течение 3 ч при 20 С тетрагидрофуран выпаривают иостаток растворяют в дихлорэтане. Полученный в результате раствор про,мывают 1%-kbiM раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат при помощи сульфата матния и выпаривают, в результате чего; получают указанное соединение в -виде серо-желтой рыхлой пены с практически количественным выходом, ТСХ (силик гель) Ri 0,64 (этиладетат) , ЯМРбСВСЙ, 2,60 (м, ЗН) , 3,70 4,67 (м, 2ti) , 5,15 (с, 2Н), 5,57-5,87 (м, 2н) и 6,6-8,17 (м, 19Н). Пример 11. Дифенил 1- 3-бе |зил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикяо{зЗ 2,о) гепт-2-ен-6-ил --1- дифенилмето1й сикарбонил) -проп-1-ен-2-ил фосфат....В перемешиваемый раствор бензги т, рил ot - 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гёпт-2-ен-6-ил -06-7 - (1-оксиэтилиден ацетата ((2,42 г) -в тетрагидрофуране (зо мл) в атмосфере азота при 20с добавляют триэтиламин (о,74 мл),а затем дифенилфосфорил хлорид (1,09 мл). После перемешивайся в течение 2 ч при реакционн т(|у смесь разбавляют дихлорметаном, / мывают соляным раствором, сушат п Й помощи сульфата магния и выпаривсИ в результате чего получают указаняЬе соединение, в виде серо-желтой neHEi q практически количественным выходой; ТСХ силикагель 0,58 тат). ЯМРВСЪсез 2,57 (д, ЗН,:) Г,. расч. 1н), 2,64 и 3,63 (ABQ, 2н, Э 1бН2) , 5,43-5,9 (м, 2Н),6,77 Ъ 1Н) и 6,85-7,5 (м, 25Н) . Пример 12, Дифенил 1- 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил 1-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил г осфат. В перемешиваемый раствор 2,2,2-трихлорэтил Qi СЗ-Феноксиметил-7оксо-4-тиа-2 ,6-диазабицикло (З,2,0) гепт-2-ен-6-ил -rf-(1-оксиэтилиден) ацетата (2,33 г в тетрагидрофуране (зо мл) в атмосфере азота при 20°С добавляют триэтиламин (о,74 мл), затем дифенилфсофорил хлорид (1,0 мл). После перемешивания в течение 1,75 ч при 20°С реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат при помрщи сульфата магния и выпаривают, в результат е чего указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. .ТСХ (силикагель) R 0,63 (этилацетат) , Пр одуктом является смесь геометрических изомеров (расч, 3:1)- Относительно двойной связи фосфата енола. ЯМР8СРС 2,08 (д)+ 2,68 (д) (ЗН) , 4,4-5,0 (м, 4Н) , 5,67-6,07 (м, 2Н} и 6,63-7,43 (м, 15Н) . П р и м.е р 13. Ц -Нитробензил Ot-| 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 ,6- - - -диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -сС-(1-морфолиноэтили-диен) ацетат. В перемешиваемый раствор 1- | 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) ге пт-2-ен-6-илЗ-1-(п-нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил дифенилфосфината (1,34 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при добавляют морфолин (0,38 мл). После перемешивания в течение 6 ч при растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой и затем насыщенным растворок хлорида натрия, сушат при помощи сульфата : магния и выпаривают, в результате чего, получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным-выходом. Продукт получают в виде смеси геометрических изомеров (расч.1:1,4) относительно ДВОЙНОЙ-связи енамина и идентичен продукту, полученному по примеру 8. Пример 14. п -Нитробензил Ct- 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2, 6-дийзабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-илЗ-(t- (1-морфолиноэтилиден) ацетат, В перемешиваемый раствор фенил 1- 3-фе 1оксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (З,2,0)гепт-2-ен-б-ил -1-(п -нитробензилоксикарбонил)-проп-1-ен-2-ил фенилфосфоната (1,37 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при добавляют морфолин (0,383 мл). После перемешивания в течение 3 ч при растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане..Полученный в результате раствор промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че го получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. Полученный продукт является смесью геометрических изомеров (расч,1:1,4) относитель но двойной связи енамина и идентичны продукту, полученному по примеру 8. Пример 15. ) -Нитробензил Ct- 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазаби цикло(3,2,о) -гепт-2-ен-б-ил1-Л-(1-пи перидиноэтилиден)ацетат. В перемешивае1-1ый раствор П -нитробензил d -tз-бeнзил-7-oкco-4-тиa-2,6-диазабицикло (3,2,0)гвят-2-ен-6-ил -(- (1-оксиэтилилен) ацетата (3,02 г) в тетрагидрофуране (40 млУ в атмосфере азота при 20с добавляют триэтиламин (0,98 мл), а затем дифенилфосфорил хлорид (1,45 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и добав ляют пиперидин (о,76 мл). После пере мешивания в течение 3 ч при тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор прс «лвают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное сое динение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом, тех (силикагель) Rj 0,48 ( дихлорметан /этилацетат 15:2). Продукт является сме.съю геометрических изомеров относительно двойной связи фосфата енола ямргсосеэ1,1з-1,77 (м, ен), i,67(c) 2,33 (с) (ЗН), 2,94-3,4 (м, 4Н), 3,83 (с, 2Ю, 5,15 (с, 2Н), 5,55-5,9 7м. 2Н}, 7,25 (с, .5И) и 7,48 и 8,23 (, )-. Пример 16. 2,2,2-Трихлорэтил ot - 3-фeнoкcи Ieтил-7-oкco-4-тиa -2,6-диaзaбициклo (3,2,0) гепт 2-ен-6-ил -tf-(l-морфолиноэтилиден) ацетат. В перемешивае№ай раствор 2,2,2-трихлорэтил л -tЗ-фeнoкcи-мeтил-7- окоо-4-тиа-2,б-диаз абицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -о - (1-оксйэтилиден) ацетата (2,33 т) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере аэота при добавляют триэтиламин (0,74 мл), а затем дифенилфосфорил хлорид (1,09 мл После перемешивания в течение 2ч реакционную смесь охлаждают до и добавляют морфолин (0,92 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане , Полученный в результате раствор промывгиот водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически Количественным выходом, тех (силикагель) Bf 0,20 (дихлорметан/этилацетат 15:2), Продукт состо-г ит из смеси геометрических изомеров (расч.1,5:1) относительно двойной связи фосфата енола, ЯМРбСОСВэ ,83 (сН +2,37 (с) (ЗН), 3,0-3,9 (м, 8Н) , и 4,92 ( АВа, 2Н,:3 13HZ) , 4,93 (с, 2Н), 5,75-6,10 (м, 2Н) и 6,8-7,5 .(м, 5H)i. Пример 17. Г) -Нитробензил -rf - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил).(-(1-морфолиноэтилиден) ацетат, В перемешиваемый раствор П -нитробензил d - 3-феноксиметил-7-оксо- 4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -й-(1-оксиэтилиден)ацетата (4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин (1,6 мл), а затем пок пельно добавляют в течение 5 мин этил дихлорфосфат (Ль, 36 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 20С реакционную смесь охлаждают до и покапельно в нее добавляют в течение 10 мин морфолин (4,0 мл), при этом реакционную температуру под Держивают в области , После пе1ремешивания при этой температуре в течение 3 ч тетрагидрофуран выпарива.;ют и остаток растворяют в дихлормета не. Полученный в результате раствор lпpo ывaют водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. Полученный продукт является смесью геометрических изомеров (расч. 1:1,4) относительно двойной связи еНамина и идентичен продукту, полученному по примеру.8. Пример 18.ц -Нитробензил -Л - { 3-Феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 б-диазабицикло 3,2,0) гепт-2-ен-6-ил -сС 1-морфолиноэтилиден) ацетат, В перемешиваемый раствор П -нитробензил с. - 3-фeнoкcимeтил-7-oкco-4-тиa-2,6-диaзaбициклo (3,2 ,0) гепт-2-ен-6-ил -о(- (1-оксиэтилиден) ацетата (4,69 г)в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота при добавляют триэтиламин (1,6 мл), а затем покапельно добавляют фенилфосфоновый дихлорид (1,63.мл) в течение 5 мин. После перемешивания.в течение 3 ч при реакционную смесь охлаждают до 0 С ,и покапельно в течение 10 Мин добавляют морфолин (4,0 мл ) , при этом реакционную температуру поддерживают на уровне 0-5°С, После перемешивания в течение 3 ч при этой температуре тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой.

11104261912

а затем насьпценным раствором хлорида.но - Фенил дихлорфосфат (1,72 мл) в

натрия, сушат при помощи сульфата ;течение 5 мин, После перемешивания.в

магния и выпаривают, в результате ц&-течение 3 ч при реакционную

го получсшзт указанное соединение всмесь охлаждают до и покапельно

виде серо-желтой пены С количествен-в течение 10 мин добавляют морфолин

ным выходом. Полученный продукт явля- 5(4,0 мл), при этсзм реакционную темпеется смесью геометрических изомеровратуру поддерживают на уровне. .

(расч, 1:1,4) относительно двойнойПосле перемешивания в течение 3ч

связи енамина и идентичен продукту при этой температуре тетрагидрофуран

полученному по примеру 8, выпаривают и остаток растворяют в дйПример 19-. п -Нитробен.зил - раствор прозывают водой и з-атем на- 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-ди-сыщенным раствором хлорида натрия,

азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-б-ил -а -сушат при помощи сульфата магния и

-.(1-морфолиноэтилиден ацетат.выпаривают, в результате чего полуВ перемешиваемый раствор П -нит- 15чают указанное соединение в виде желробензилы- 3-феноксиметил-7-оксо-4-той пены -с практически количественным

-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0)гепт-2 выходом. Полученный продукт является

-ен-6-ил -ot-(1-оксиэтилиден)ацетатасмесью геометрических изомеров

4,69 г) в тетрагидрофуране (60 (расч. 1:1,4) относительно двойной

в атмосфере азота при добавляют) -«.связи енамина и идентичен продукту,

триэтиламин 1,6 мл ,а затем покапель ;полученному .по примеру 8,

10хлорметане. Полученный в результате

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ РЯДА 7-ОКСО-4-ТИА-2,6-ДИАЭАБИЦЙКл6