Способ получения -бис/тетрагидрофурил-2/-5-фторурацила Советский патент 1980 года по МПК C07D405/14 C07D239/55 

Изобретение относится к улучшенному способу получения N,(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила, который обладает противоопухолевой активностью, а такхсе может быть использован как промежуточный продукт для синтеза известного -противоопухолевого препарата фторафур.

Известен способ получения N.Nj-бис(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила взаимодействием 5-фторурацила с 2-галогентетрагидрофураном в присутствии основания, рН которого, измеренная -в воде вьиче 6. Недостатком этого метода является низкий выход целевого продукта (наибольший выход, указанный в примерах заявки, 72,2%). Другим недостатком указанного метода является применение качестве растворителя диметилацетамида, диметилформамида, тетрагидрофура, диоксана или триэтиламина (в примерах указаны только диметилацетамид и триэтиламин ij .

Ди1мети/ ацетамид и диметилформамид являются высококипящими растворителями ( 165-и 152С соответственно), удаление которых требует отронки в вакууме, тетрагидрофуран и диоксан требуют предварительной очистки от

перекисных соединений. Применение избытка триэтиламина в качестве растворителя снижает выход целевого продукта до 30,1% (пример 4).

5 Еще одним недостатком указанного метода является сложность выделения целевого продукта с помощью колончатой хроматографии на силикагеле,что требует применений большого количества растворителей и делает процесс нетехнологичным.

Такая очистка требуется ввиду того, что образующийся в реакции N,

5 N J-бис-(тетрагидрофурил-2)- 5-фторурацил хроматографически неоднороден и содержит примеси 5-фторурацила и N-f- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

20 Целью предлагаемого изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом Н, (тет25 рагидрофурил-2)-5-фторурацила, заключающийся в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с 2-хлортетрагидрофураном в среде гаяогеналканов в гетерогенной среде, в присутствии триэтиламина.

D качестве галогеналканов предпочтительно используют хлористый метилен.

Отличительными признаками способа являются проведение процесса в гетерогенной среде в среде галогеналканов.

. При этом образующийся N,Nj-6HC (тетрагидрофурил-2)- 5-фторурацил переходит в раствор.

Для осуществления способа 5-фторурацил суспендиругот в галоген алкане (например, хлористом метилене) , добавляют триэтиламин и раствор 2-хлортетрагидрофурана в том же га-. логеналкане для создания гетерогенной среды. Гетерогенная среда обеспечивает максимальный избыток 2-хлортетрагидрофурана над 5-фторурацилом в жидкой фазе и создает наилучшие условия для образования 1,3-бис(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила.

Проведение реакции в гетерогенной среде дало возможность упростить технологический процесс и увеличить выход с 72,2 до 92%.

Реакцию проводят в течение- 2-3 ч при комнатной температуре. По окончании реакции отсасывают осадок солянокислрй соли триэтиламина. Галогеналкан, будучи легколетучим веществом, легко отгоняется, 1,3-бис (тетрагидрофурил-2 )- 5-фторурацил получается хроматографически однородным и не требует о щстки с помощью колончатой хроматографии.

Используемый в данном методе 2-хлортетрагидрофуран может быть получен из 2,3-дигидрофурана и хлористого водорода хлорированием тетрагидрофурана или любим другим известным методом.

Предпочтительно использовать в реакции соотношение 5-фторурацил-2-хлортетрагидоофуран-тризтиламин1:3:6.

Для создания гетерогенной среды в качестве галогеналкана предпочтительно использовать хлористый метилен, так как он является легколетучим веществом (т.кип.), легко отгоняется, в результате оставшийся целевой продукт не разрушается,как это имеет место при Длительном нагревании, необходимым для отгонки диметилацетамида, В хлористом метилене при хранении не накапливаются перекисные соединения, и поэтому он не требует очистки перед употреблением. Хлористый метилен не горючь и менее токсичен, чем тетрагидрофуран и диоксан.

. Лолученньтй по данному методу N , Nj-бис-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил в виде масла (без кристаллизации легко может быть превращен в 1-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил), противораковый препарат- фторафур)

путем нагревания в течение 2 ч с водным этанолом, содержащим 20% воды.. Таким путем можно получить 1-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил с выходом 80%, считая на взятый в реакцию 5-фторурацил.

Для лучшего понимания предлагаемого изобретения приводятся следующи примеры.

Пример. К суспензии 3,25 Г (0,025 моль) 5-фторурацила в 100 мл сухого хлористого метилена приливаю 7,6 г (0,075 моль, 10,.4 мл) триэтиламина и медленно добавляют раствор 8,0 г (0,075 моль, 6,8 мл) 2-хлортетрагидрофурана в 15 МП хлористого метилена. Реакционную смесь перемеишвают в течение 2ч, в течение которых она из гетерогенной превращается в гомогенную. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ-этанол 9:1. Пятно 5-фторурацила на хроматограмме исчезает (R.0,10) и появляется пятно N ,TJj-бис (тетрагидрофурил-2) -5-фторацила (,90). По окончании реакции выпавший осадок солянокислой соли триэтиламина отсасывают, промывают на фильтре хлористым метиленом. Маточньтй раствор промывают водой(два раза по 50 мп) и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют, к оставшемуся маслу добавляют 10 мл абсолютного этанола |1 БЬщерживают в течение 3-5 ч при для полной кристаллизации. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 1 мл холодного абсолютного этанола и сушат над Получают 6,2 г (92%) хроматографически чистого N, N J- бис(тетрагшдрофурил-2 ) - 5-фторурацила в виде бесцветных кристаллов т.пл. 87-89°С; ,90.

Найдено,%: С 53,50; Н 5,59; 10,25.

Вычислено,%: С 53,50; Н 5,59; N 10,36,

277 нм(8700) ;

УФспектр А

макс

МУ1-Н. 241 нм.

ПМР (ДхМСО) : 7,86 (9,1,6-й lH-f 7,0 гц) ; 6,46 (м,1,1 -Н);5.92(м, 1,1-Н); 4,30-3,70 (м, 4 , 4-Н , ) ; Z.itO-l ,,8о(м, 8,2-Н, , З-Н,

).

Пример2. К суспензии 3,25г (0,025 моль) 5-фторурацила в 100 M;I сухого дихлорэтана приливают 25 г (0,25 моль 17,3 мл) триэтиламина и добавляют раствор 13,3 (0,125 мол, 11,2мл) 2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1. Получают 6,1 г (90%) N , N-5-бис (тетрагидрофурил-2 ) -5 - фторурацила.

Пример 3. К суспензии 3,25г (0,025 моль)5 Фторурацила в 100 мл чё тыреххлористого углерода приливают 13,8 г (О,О75 моль)трибутиламина и добавляют 8,0 r(0,t)75 моль,

6,8 мл)2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1.Получают 5,9 г (87%)N,N5-биGCтeтpaгидpoфypил-2 ) - 5-фторурацила.

формула изобретения

1. Способ получения М,М|-бис(тетрагидрофурил-2)- 5-фтйрурацила взаимодействием 5:-фторурацила с 2-хлортетрагидрофураном в присутствии триэтиламина, отличающи й-.

с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода конечного продукта, реакцию проводят в гетерогенной среде, S среде галогеналканов.

2. Способ по п. 1и2, отличающийся тем, что в качестве галогеналкана используют хлористый метилен.

Источники информации, Принятые во внимание-при экспертизе

1. Выложенная заявка Японии № 33682, кл. С 07 О 405/14, опублик. 14.03.77.