Способ получения производного урацила Советский патент 1984 года по МПК C07D239/545 A61K31/513 A61P35/00 C07D405/04 

to

00

сх Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного урацила, которое нахо применение в медицине в качестве канцеростатического агента. Известен способ получения произ водных урацила, состоящий во взаим действии 2-хлортетрагидрофурана с солью ртути 5-замещенного урацила при бО-ад С 1. Недостаток способа заключается использовании в качестве исходного соединения нестойкого 2 хлортетраг . рофурана и необходимости в связи с Э.ТИМ проводить конденсацию исход ных соединений при существенно пониженной температуре (бО-40с} , в использовании токсичной ртутной сол что приводит к загрязнению окружаю|щей среды, и низком выходе целевого продукта. Известен способ получения производных урацила путем взаимодействия 2-ацилокситетрагидрофурана или 2-ацилокситетрагидропирана с 2,4-бис-(трйметилсилил)-5-замещенным урацилом в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса С2 3. Однако этот способ не может рассматриваться как промьшшенно выгодный, поскольку он включает тру доемкую стадию получения 2-ацилокси- или 2-алкокситетрагидрофурана из 2,3-дигидрофурана, Наиболее близким к предлагаемому является способ получения N-(2-фуранидил/-5-замещенных урацилов взаимодействием 2,4-бис триметилсилилокси-5-3вмещенных пиримидинов с 2,3-дигидрофураном, предварительно обработаннь м хлористым водородом. Процесс проводят в течение 30 мин при О - (-5)С в среде апротонного органического растворителя. -Выход целевого продукта 80% 3 3. Однако известнь й способ,используемый дпя промышленного получения К-(2-фуранидил)-5-замещенных урацилов, имеет ряд недостатков: испольаование газообразного хлористого во дорода в качестве одного из реагентов, который является сильно корродирующим агентом требует использования антикоррозионного обору довагтя и обращения особого внимани на обеспечение безопасности рабочих В качестве промежуточного продукта используют высокореакционный фуранидилдихлорид, что приводит к необходимости проведения конденсации при низкой температуре (-5) - для предотвращения разложения. Несоблюдение указанного температурного режима приведет к полимеризации 2,3-дигидрофурана и разложению фуранидилхлорида. Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производного урацила формулы б йг путем взаимодействия 2,4-бис-(триметилсилиокси)урацила с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлоргидрата пиридина при молярном отнощении исходных KONmoHeHTOB 1,5:1:1, температуре 60-70с, в среде апротонного органического растворителя. Осуществление предлагаемого способа позволяет проводить процесс получения производного урацила 2,4.-бис-(триметилсилил )5-фторурацила в мягких условиях, без обасности разложения фуранидилхлорида и полимеризации 2,3-дигидрофурана при сохранении высокого выхода целевого продукта ( 87% ) . Пример I. В сухую трехгорлую колбу загружают 2,8 г гидрохлорида пиридина, 10 мл дибксана и 1,7 г 2,3-дигидрофурана. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при 50-80°С. Как показывает тонкослойный хроматографичес ий анализ, гшридингидрохлорид и 2,3-дигидрофуран практически полностью исчезают и наблюдается появление новых пятен, отличных от пятен пиридингидрохлорида и 2,3-дигидрофурана. Затем в эту реакционную систему добавляют 5,4 г 2,4-биc-(тpимeтилcилил) -5-фторурацила, растворенного в 10 мл диоксана. Далее смесь перемешивают в. течение 2 ч при 60-70 0. После завершения реакции (в ходе реакции наблюдается исчезновение пятен на этой стадии, вместо кото рых появляется пятно 1-(2 -фуранидил)-5-фторурацило реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и концентрат экстрагир ют 10 мл воды и 20 МП клорформа. Эт хпороформовьм слой сушат над безводным сульфатом натрия, а затем ра воритель удаляют дистилляцией. Полу ченный кристаллический остаток пере кристаллизовывают из этанола,в результате чего получают 3, 5 г 2- 2 -фуранидил )-5-фторурацила (87,5%-от те оретически возможного выхода на 2 ,4-бис-{триметилсилил)-5-фторурацил). Т.ил. 166-168°С. Этот продукт идентифицируют с конечным продуктом, который отдельно синтезируют из 2,4-бис-{триметил силил )-5-фторурацила и 2-фурандилхлорида посредством жидкостного хроматографического анализа, тонкослойI него хроматографического.анализа и по спектрам ИК-поглощения .и ядерно-магнитного резонанса. Вычислено, %: С 48,00; Н 4,53; N 13,99. CgHgFN Oj Найдено, %: С 48,01; Н 4,55; N 13,97. Спектр ИК-поглощения (по методу таРлетки бромида калия), 1,710; 1,675; с.-С 1,650; -(.о ,065;л)лгн 3,000. Спектр ядерно-магнитного резонанга (раствор CDClg): ;;; (0,84 широкая) урацил; Cg - Н (2,6 г, ду лет) урацил; С2 - Н (4,0 г, триплет фуранидил; С - В (5,9 г) фуранидил, С - Н (7,8 г) фуранидил, С -Н фуранидил. Пример 2.В2мл дизспорэтана растворяют 1,8 г 2,4-биc-(тpимeтилcилил )-5-фторурацила и 0,67 г 2,8-дигидрофурана. В этот раствор при перемешивании добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1,04 г П-толуолсульфокислоты и 0,52 г пиридина в 4 мл дихлорэтана в течение 5 мин. Реакционная жидкость мутнеет, затем вновь приобретает гомогенность при нагревании. После перёмешива1шя жидкости в течение 3 ч при 75-80С смесь охлаждают. Затем в раствор для отделения органической фазы добавляют 1 мл метанола и 10 мл воды. Дихлорэтановый слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют дистилляцией. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 804 мг ( выход продукта - 61,0%) бесцветного кристаллического вещества с т.шт. 168170°С. Этот продукт идентифицирован с кристаллическим веществом, которое получено согласно примеру 1, посредством тонкослойного хроматографического анализа и спектрального анализа по ИК-поглощению. Пример 3. С использованием 1 г 2,4-бис-(триметилсилил)-5-фторурацила, 0,72 г 2,3-дигидрофурана, 0,75 г триэтиламина, 1,28 г п-толуолг сульфокислоты и 10 мл дихлорэтана реакцию проводят по аналогии с примером 2 с последующей аналогичной обработкой реакционной жидкости. Получают 634 мг (выход продукта - 63,4%) бесцветного кристаллического вещества с . 167-169 С.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО УРАЦИЛА формулы путем взаимодействия 2,4-бис-(триметилсилилокси)урацш1а с 2,3-дигидрофураном в апротонном органичейком растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, осуществляют взаимодействие 2,4-бис-(триметилсилилокси) урацила с 2,3-дигид9офураном в присутствии (Л хлоргидрата пиридина при молярном отношешш исходных компонентов 1,5:1:1 и температуре 60-7б С.