Способ получения 1-замещенных-4,5-диарил-2/замещенный тио/ имидазолов,их сульфоксидов или сульфонов Советский патент 1981 года по МПК C07D233/84 A61K31/425 A61P29/00 

или n О, обладающих противовоспалительной активностью. Известны 4-алкил-5-арил-1-замещен ные 2-меркапто-имидазолы и 4 алкил-2 -алкилтио-5-арил-1-замещенные имидазолы, обладающие противовоспалитель ной активностью 1}. Цель изобретения - синтез новых с единений, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения соеди нений указанной формулы, соединения формулы где п, к , Y , Y,j, имеют указанные значения, лодвергают взаимодействию с соединением, выбранным Из группы, содержащей гялоидалкил, галоидаллил, галоидный диметиламиноэтил, галоидный бензилоксиметил, галоидный -мет оксиэтоксиметил, галоидные ацилоксиметилы, где ацильная группа ограничена алкилом или бензилом, С -С jj. алкил или бензил, галогенформат, галоиддиметил и галоиддиметилкарбамоил, диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагидрофуран, галоидароилы, С,1-С4 галоидалкансульфонилы, галоидарилсульфонилы, Q алкилизоцианаты или ангидриды алканкарбоновых кис лот с алкильными группами с 1-4 атом ми углерода, при температуре от -78 до точки кипения растворителя с выде лением целевого продукта. Пример 1. 1-Бензилоксиметил -4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэ тил тио)имида зол. Смесь из 3,5 г ,(0,01 моль) 4,5-ди фенил-2- (1,1,2,2-тетрафторэтилтио) имидазола, 2,1 г (0,013 моль) бензил хлорметилового эфира, 3,6 г (0,026 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида перемешивают 24 ч. Согласно тонкослойной хроматографии имеется еще немного исходного продук та j так что добавляют еще 0,5 г (0,003 моль) бензилхлорметилового эфира и продолжают перемешивать еще 1 Смесь выливают в ледяную воду, трижда экстрагируют эфиром, а эфирные слои трижды промывают водой. Эфирный раствор сушат и концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Остаток хроматографируют на 200 г Si lie ARCC-7, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана 3,6 г (76,6%J белого продукта, т.пл. 70-70,5°С. Найдено: С 63,10; Н 4,27; N 6,10. Вычислено: С 63,55, Н 4,27; N 5,93. Пример 2. 4,5-Дйфенил-1-этоксикарбонил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио) имидазол. Смесь из 1,76 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола, 1,1 г (Ю ммоль) зтилхлорформиата в 10 мл пиридина в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Согласно тонкослойной хроматографии еще имеется немного исходного продукта, так что добавляют еще 0,6 г (5 ммоль) этилхлорформиата и продолжают перемешивать еще 24 ч. Смесь выливают в воду, нейтрализуют уксусной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты еще три раза промывают водой, сушат и концентрируют. Последние следы пиридина удаляют перекачкой при 50С/0,5 мм рт.ст. Остаток хроматографируют на 150 г Si ieARCC-7, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана 1,05 г (55%) белого продукта, т.пл. 126,5127С. Найдено: С 56,76, 56,78; Н 3,95, 3,88; N 6,69, 7,01. CaoHibF4N OjS Вычислено: С 56,60; Н 3,80; N 6,60. Пример 3.1-Бензилоксиметил4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазол. Смесь из 1,92 г (5 ммоль) 4,5-дифеш1Л-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазола, 1,6 г. (10 ммоль) бензилхлорметилового эфира и 2,8 г (20 ммоль) карбонат1 калия в 20 мл тетрагидрофурана 6 ч перемешивают при комнатной температуре, выливая затем в ледяную воду. Водную смесь трижды экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты еще три раза промывают водой, затем сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на 150 г Sllle. ARCC-7, элюируя толуолом, и получают по перекристаллизации из гексана 2,5 г (100%) белого продукта, т.пл. gy.s-ge-c. Найдено: С 59,731 Н 3,70; N 5,58, . . Вычислено: С 59,52, Н 4,00; N 5,5 Пример 4. 1-Этоксикарбонил-А,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тет рафторэтилтио)имидазол. К охлаждаемой льдом смеси из 4,5-бис(4-фторфенил)-2-(1, 1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола (1,5 г) в пири дине (20 мл) добавляют этилхлорформи ат (1,3 г). Развитие хода реакции ре гистрируют тонкослойной хроматографи ей. добавляют 7,0 г (в виде трех порций) этилхлорформиата дополн тельно и в целях завершения реакции нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем выливают в воду, кристаллический трведый продук собирают и промывают водой, получая 1,2 г бесцветного продукта, т.пл, 137-139 0. Найдено: С 52,08; Н 3,24, N 5,95. ,OiS. Вычислено: С 52,17; Н 3,07; N 6,0 Пример 5. Смесь из 1-этокси карбонил-4-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола и 1-зтоксикарбонил-5-(4-фторфенил)-4 -фенил-2-(1,1,2,2-тeтpaфтopзтилтиo)имидaзoлa. Смесь из 1-этоксикарбонил-4-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола, . В смесь из 4-(или 5)-(4-фторфенил -5(или 4)-фенил-2-(1,1,2,2-тетрафтор этилтио)имидазола (5,/ г, 0,014 моль пиридина (2,2 г, 0,028 моль) и хлористого метилена (75 мл) по каплям добавляют этилхлорформиат (3,0 г, 0,028 моль). Смесь обрабатывают с обратным холодильником 30 мин., затем добавляют еще 5 г этилхлорформиата в виде 3 порций. После каждой порции добавляемого хлорформиата смесь 30 мин обрабатывают с обратным холодильником. Охлажденную смесь дважды промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекрйсталлизовывают из метилциклогек са«а, получая 4,3 г (72%) бесцветных кристаллов, т.пл. 132-135 с. Согласно ЯМР-спектру продукт является смесью названных соединений. Найдено: С 54,67, Н 3,70; N 6,32. .O«S, Вь1числено: С 54,30; Н 3,42; N 6,33 Пример 6. 4,5-бис(4-фторфенил )-i -метил-2-(1,1,2,2-тетрафторэ тиле ульфо НИЛ)имид аз ол. Смесь из 4,5-бис-(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тетрафторзтилсульфонил)имидазола (3,0 г, 0,0071 моль), йодистого метила (1,5 г, 0,011 моль), карбоната калия (1,5 г, 0,011 моль) и диметилформамида (30 мл) 50 ч перемешивают при. комнатной температуре в закупоренной колбе. Смесь затем выливают в воду и после того , как масло выкристаллизовалось, твердый продукт собирают и промьшают водой, получая 2,9 г бесцветных кристаллов, т.пл, 122-1 . Перекристаллизацией из гептана ( мл} получают 2,5 г (81%) бесцветных призм, т.пл. 125126,5С. Найдено: С 49,92; Н 2,97, N 6,52. в Вычислено: С 49,77; Н 2,78) N 6,45. Пример 7. 1-(М,М-Диметилтиокарбамоил)-4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол. В раствор 5,0 г (0,014 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторзтилтио)имидазола в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляюг 15 мл 1,6 М раствора метиллития, а затем раствор 5,5 г (0,045 моль) диметилтиокарбамоилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь, несколько часов нагревают с обратным холодильником,, концентрируют затем на ротационном вьшарном аппарате. Остаток встряхивают с эфиром и 1 Н хлористоводород ной кислотой, эфирный слой промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток (7,8 г) очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 0,8 г продукта, т.пл. 133133,5°С (с перекристаллизацией из метилциклогексана) . Найдено: С 54,30, Н 3,84; N 9,38. Вычислено: С 54,67; Н 3,87, N 9,57. Пример 8. 1-(М,М-Диэтш1карбамоил)-4,5-дифенил-2-(1,I,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол-1-карбоксамид, Смесь из 2,0 г (0,006 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтич)имидазола и 10,0 г (0,074 моль) диэтилкарбамоилхлорида нагревают, с обратным холодильником 2 ч. ИзЫбточный диэтилкарбамоилхлорид удаляют в высоком вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя толуолом, и , получают 1,5 г продукта, т.пл. 108109 С (из метилциклогексана). Найдена: С 58,ЗЗ; Н 4,72, N 9,27. . Вычислено: С 58,54, Н 4,66, N 9,3 П р и м е р 9. М-Метил-Н-(метиламинокарбонил)-4,5-дифенил-2-(1,1,2, -тетрафторэтилтио)имидазол-1-карбокс амид. В раствор 15,0 г (0,263 моль) метилизоцианата и 5,0 г (0,014 моль) 4,5-дифенил 2-(1,1,2,2-тетрафторэтил тио)имидазола в 50 мл тетрагидрофура иа добавляют каталитическое количест во трет-бутоксида калия. Реакциоиную смесь несколько часов перемешивают при комнатной температуре, концентрируя затем на ротационном выпарном аппарате. Остаток встряхивают с эфиром и 1 Н. хлористо-водородной кисло той. Эфирный слой промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток растирают с петролейньм эфиром и собирают, получая 4,8 г кристаллов. Образец (2,5 г) очищают хроматографией на силикагеле, зфируя хлороформом, и получают (из метилциклогексана) кристаллического продукта, т.пл. 107-108,5С. Найдено: С 54,19; Н 3,86, , N 11,92, 12,01: Вычислено: С 54,07, Н 3,86, N 12.01. Пример 10. 1-Бензилоксикарбонил-4,5-дифешш-2-(1,1,2,2-тетрафторзтилтио)имидазол. В раствор 5,0 г (0,014 моль) 4,5гдифенил-2- (1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл glyme добавляют 1,7 г (0,015 моль) трет-бутоксида калия. Смесь охлаждают и добавляют раствор 5,0 г (0,029 моль) бензилхлорформиата в 25 мл по каплям. Реак ционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают на воду. Затем смесь экстрагируют эфиром, а собранные эфирные экстракты йр ывают, сушат и концентрируют, получая 12,1 г кристаллов. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуо лом, и (из гексана) получают 2,1 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110lll C. Найдено: С 61,85, Н 3,82; N 5,62. Cj5H aF4NriOrtS. Вычислено: С 61,73, Н 3,73. 18 Пример 11, 4,5-Лис(4-Фторфенил)-1-(пивалоилбксиметил)-2-(1,1, 2,2-тетрафторэтилсульфонил) имидазол. В раствор 5,0 г (0,012 моль) 4,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тeтpaфторэтилсульфонил)имидазола в 50 мл по каплям добавляют 1,7 г (О,015 моль) трет-бутоксида калия, а затем раствор 4,6 г (0,031 моль) хлормётилпивалата в 25 мл glyme-« каталитическое количество йодистого калия. Реакционную смеСь в течение ночи нагрет вают с обратным холодильником,, затем выливают на воду. Водную смесь экстрагируют эфиром. Собранные эфирные экстракты промывают, сушат и . концентрируют, получая 13,4 г сырого маслянистого продукта. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и (из метилциклогексана) получают 4,1 г кристаллов,о т.пл. 121-125,5С., Найдено: С 52,10, Н 3,80; N 5,10. Вычислено: С 51,69, Н 3,75, N 5,24. Пример 12.1 -Бензолсульфонил-4,5-дифенил-2- (1,1, 2,2-тетрафтЬ1гэтилтио)имидазол. В перемешиваемый раствор 7,0 г (0,02 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,с2-тетраф орэтилтио)имндазола в 50 мл glyme при добавляют 3,4 г (о,03 моль) трет-бутоксида калия. Смесь 5 мин перемешивают при , добавляя затем по каплям раствор 5,3 г (0,03 моль) бензолсульфонилхлорида. Смесь 1 ч перемешивают при , затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь вьшивают на ледяную воду, сырой твердый продукт собирают и промывают водой и гексаном, получая 12,4 г твердого продукта рыжевато-коричневого цвета, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают. 7,2 г белых кристаллов, т.пл. 171,5172,5С -(из метилциклогексана). Найдено: С 56,45, Н 3,32; N 5,65. В ислено: С 56,09; Н 3,27; N 5,69. Пример 13. 1-Ацетил-4,5-диенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтиоэимицаэол). Смесь 1,8 г (0,005 моль) 4,5-диешш- 2- (1,1,2,2-тетрафторэтш1ТИо) имидазола и 25 мл ангидрида уксусной кислоты 7 ч нагревают с обратным хоодильником, охлаждают н при комнатной температуре перемешивают 4. дня. Основное количество ангидрида уксусной кислоты и уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении (около 0,5 мм рт.ст.) Образовавшийся твердый продукт белого цвета хроматографируют на сшшкагеле, элюируя толуолом, и получают 0,8 г белого продукт т.пл. 143-144С (из гексана) . Найдено: С 57,80; Н 3,47; N 7,25, C,gH,. Вычислено: С 57,86; Н 3,58, N 7,1 Пример 14. 4,5-Дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио) -1 - (2-тет рагидрофуранил)имидазол. В яеремешиваемый раствор 1,8 г (0,005 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола и 5 г (0,05 моль) триэтиламина в 20 мл тет рагидрофурана по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 2-хлортетрагидрофурана, полученного путем добавления 2,4 г (0,018 моль) сульфурилхлорида к 30 мл тетрагидрофурана, причем ожидают, пока температура экзотермической реакции не спустится до комнатной. Реакционную смесь перемешивают 4 дня при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, содержащую в избытке бикарбонат натрия. Водную смесь экст рагируют хлористым метиленом, сушат И концентрируют. Кристаллический остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают I,6 г продукта, т.пл. 145Нб С (из метилциклогексана) . Найдено: С 60,05; Н 4,41; N 6,66. Ca HiftF N OS. Вычислено: С 59,71; Н 4,30; N 6,6 Противоартритные и анальгетически средства согласно предложенному изоб ретению могут вводиться с целью лечения артрита и/или обезболивания лю бым путем, обусловливающим соответст вующее соприкосновение активного ингредиента с телом млекопитающего. Формула изобретения Способ получения I-замещенных-4,5 -диарил-2(замещенный тио)имидазолон, их сульфоксидов или сульфонов общей формулы п О или 2; RY - Ср2или CFjCHFjI Y и Y 2 независимо друг от друга, выбраны из группЫ| содержащей водород, CHjO- или фтор; R/j. алкил, аллил, (Яз)-1, -СН.ОЯд, 2-тетрагид1)офуранил, и -CNfife -I-t NiR). о CQg,, -50,3,0 -SO,jAr, Rj метилу R - бензил, или -CH/j CHi OCHg ; RC - ЭТИЛ или бензил; R-7 - этил;. RQ, Rf,, Rg метил; - С; -С д. алкил. условии, что если Rn tR), (CQ)2,, -CN{Qj,) , О9 C«9, -CKr,-50,0 . 0,. личаю тем, что соение формулы ),; , R, Y , Y, имеют указанные значения, ргают взаимодействию с соединевыбранным из группы, содержа -С,. галоидалкил, галоидаллил, дный диметиламинозтил, галоидензилоксиметил, галоидный.|4-меттоксиметил, галоидные ацилоксиы, где ацильная группа ограничекилом или бензилом, алкил ензил, галогенформат, галоиддиметил и галоидциметилкарбамоил, диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагиДрофуран, галоидароилы, галоидалкансульфонипы, галоидарилсульфонилы, С -С 2 алкилизоцианаты или ангидриды алканкарбоновых кисло с алкильными группами с 1-А атомами углерода, при температуре от -78с до точки кипения растворителя с выд лением целевого продукта. Приоритет по признакам: 09.0-2.77 при п - О или 2; Y;, и каждый Н, F, где Лд - бензил; R5 - этил. 05.01.78 при п О или 2; Y и YQ - одинаковые или различн Н, F, CHjO; R - - С , -С. - алкил, аллил, CH,jCH.N(R3)i, -CHjOR, 2-тетрагидрофуранил, C-ORg, -CNIQ,),, CNlPg),, а«9 Jiftr,-«vили , метил; R 4- - бензил или , R 5 - этил или бензил; R6 метил; R этил; Rg - метил , Rg - метил. Источники информации, ятые во внимание при экспертизе . Патент США 3505350, 210-309, опублик. 1970.