Способ получения производных урацила Советский патент 1985 года по МПК C07D239/545 A61K31/513 A61P35/00 C07D405/04 

1

Изобретение относится к способам получения производных ypauHJTa - биологически активных соединений, применяемых в медицине в качестве пре-паратов, обладающих противоопухолевой активности.

Известен способ получения производных урацила, включающга1 взаимодействие 2-хлортетрагидрофурана с ртутной солью 5-замещенного урацила в абсолютной среде, в токе азота при температуре (-60)-(+40)°С 1 .

Недостатком этого способа является использование Токсичной соли ртути, что усложняет технологию процесса и загрязняет окружающую среду.

Известен способ получения производных урацила путем взаимодейЬтвия 5-фторурацила и 2-ацилокситетрагидрофурана, процесс ведут в абсолютном растворителе (например, диметилформамиде), при 50-150 С с добавлением, при желании, в качестве ускорителей реакции иодидов щелочных металлов 2

Однако этот способ нельзя рассматривать как промьшшенньй, поскольку он включает трудно осуществимую в промьппленных условиях стадию образования 2-ацилоксисоединения.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения производных урацила в результате взаимодействия 2,3-дигидрофурана с предварительно полученным триметилсилильным производным 5-фторурацилом при (-5)-(0)°С в хлористом метилене при постоянном пропускании газообразного хлора. Триметилсилильное производное предварительно получают путем взаимодействия 5-фторурацила с гексеметилсилазаном в присутствии триметилхлорсилана при HO-Mffc з.

Недостаток известного метода необходимость удаления побочных продуктов триметилсилирования 5-фторурацила, вьзделения промежуточного 2,А-бис-(триметил)-5-замещенного урацила и использования на этой стадии в больших количествах аммиака, что требует применения специального оборудования для захвата этого аммиака, для предотвращения загрязнения окружающей среды.

Цель изобретения - упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных урацила общей формулы 1

93152

О

IM

О

где R - водород, метил, фтор, путем салилирования 5-замещенных пиримидинов формулы 11

О

V

о

н

где значения R указаны выще, триметилхлорсиланом в присутствии пиридина или тризтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в апротонном органическом растворителе и промежуточный продукт вводят во взаимодействие с 2,3-дигидрофураном, взятом в отношении к 5-замещенному пиримидину формулы 11 в мо-гмрном соотношении 1:1, процесс ведут при 50-80 С

Осуществление предлагаемого способа позволяет проводить процесс триметилсилилирования 5-замещенных пиримидинов и последующего N-фуранидилирование в одном аппарате, без выделения промежуточного 2,4-бис-(три метилсилил)-5-замещенного пиримидина

Пример 1. В сухую трехгорлую колбу загружают 20 г 5-фторурацила, 42 г триметилсилилхлорида и 150 мл диоксана. В эту смесь добавляют по каплям 30,4 г пиридина, растворенного в 40 мл диоксана, при постоянном перемешивании смеси в условиях комнатной температуры. После добавления пиридина в смесь при 60-70°С вводят 12,8 г 2,3-дигидрофурана и затем всю массу перемешивают в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную жидкость концентрируют при атмосферном давлении и концентрат экстрагируют 100 мл воды и 100 мл хлороформа. Водный слой дважды экстрагируют 50 мл хлороформа. Хлороформовый экстракт объединяют с ранее полученным и сущат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дист)и1ляцией из экстракта, а полученньш кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. 166-167 С. продукта 82,1% от 5-фто1 7рацила .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦШ1А общей формулы I О iV где R - водород, метил, фтор, путем силилирования 5-замещенных пиримидинов общей формулы Ц О nljT где значения R указаны вьше, и послелующего взаимодействия получаемых при этом 2,4-бис-(триметилсштилокси)-5-замещенных пиримидинов с 2,3-ди(О гидрофураном, о тл и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса , 5-замещенные пиримидины формулы 11 силилируют триметилхлррсиланом в присутствии пиридина или триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в апротонном органисо ческом растворителе и промежуточный со продукт вводят во взаимодействие с 2,3-дигидрофураном, лзятом по отношеS нию к исходному 5-замещенному пиримидину формулы It в молярном соотношении 1:1, процесс ведут при 50-80 С.