(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ
5-ГЕТКРОИЛ-1, 2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО l, 2-а Г ИРРОЛ-1 -КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪ
1 2
Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .
В литературе широко описан способ получения сложных эфиров из карбоновых кислот flj .
Целью предлагаемого изобретения
COOR
где X - кислород или сера;
R - водород или низшая
алкильная группа; R - водород,метил,хлор или бром, причем заместитель находится в 3,4- или 5 - положениях кольца;
тг
соон
является разработка, основанного на известной реакций способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН-пйрролоГ1,2-а} пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы
10
R.
N -COOJR2
UJ
II
г 15
л
,
алкил с С - С/г или неорга нический или органический остаток соли, заключаклцийся в том, что 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН-пироло 1,2-аJ пиррол-1-карбоновую кислоту общей формулы
25
соон
30 где R, Ryи X имеют вышеуказанные значения, превраицают в соль или сложный эфи в виде d или С -изомеров известными приемами. Типичными группами алкильных эфиров являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, трет-бутиловый, изоамиловый, пентиловый, изопентиловый, гексиловый, октиловый, нонйловый, изодепиловый, о-метилдециловый и додециловый эфиры. К солям, полученным из неорганических оснований относятся натриевые калийные, литиевые, аммониевые, каль циевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые, железистые;, марганцовистые. Особенно предпочтительными солями являются амг/1ониевь1е калийные, натриевые, кальцевые и магниевые соли. К солям, полученным из органических оснований, относятся соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные за мещенные амины, циклические амины и основные ионнообменные смолы, например, изрпропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропилеамин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, прометамин дизин, аргинин, гистодин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиами:новые смолы. Особо предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этанолами пиперидин, трометамин, холин и кофеин. Сложные эфиры могут быть получены из соответствующей кислоты путем обработки : спиртом, соответствующим нужному эфиру в присутствии сильной минераль ной кислоты: эфирным диaзocшкaнoм алкилиодидом в присутствии карбоната лития. Соли- получают обработкой свободны кислот соответствующим количеством основания. Представителями оснований являются гидроокись - натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись аммония, гидроокись кгшьция гидроокись магния, гидроокись железу гидроокись цинка, гидроокись меди, .гидроокись марганца, гидроокись алю миния, гидроокись двухвалентного же леза, гидроокись двухвалентнозгЬ мар ганца, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэта нол, 2-диэ.тиламиноэтанол, трометами аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гибрабамин, золин, бетаин, этиленди амин, глюкозамин, метилглюкамин, те ромин, пурины, пиперазин, пиперидин, М-зтилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Реакцию ведут в воде или в ее комбинациях с инертным водосмешивающимся органическим растворителем при температуре от О до , лучше при комнатной температуре. Типичными инертными водосмешивающимися органическими растворителями являются метаНОЛ, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран. Молярное отношение соединений формул 1 или Я или их С -кислотных изомеров к основанию так выбирают, чтобы обеспечить нужное отношение для любой заданной соли. Для получения, например, кальциевых солей или магн иевых солей соединений формул/ или // или их с -кислотных изомеров, исходную свободную кислоту можно обработать полуполярным эквивалентом соли, чтобы получить нейтральную соль. Если получают алюминиевые соли соединений формул 1 или а или их (f-кислотные изомеры, то надо применять одну треть молярного эквивашента основания для того, чтобы получить нейтральную соль. Выделение описываемых соединений, можно осуществлять подходящим способом отделения или очисткой, например экстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией тонкослойной хроматографией или хроматографией на колонке, жидкостной хроматографией под высоким давлением или комбинацией этих способов. Пример 1. Раствор 200 мг 5-{2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло fl, 2-aJ пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 МП дихлорметана обработали избытком эфирного диазометана и реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители и избыток реагенты отогнали при пониженном давлении и остаток кристашлизовали из смеси этилацетат-ме-танол, получили метил-5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а}пиррол-1-карбоксилат. Таким же образом, но применяя вмес то диазометана диазоэтан и диазопропан, соответственно, получили этил5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат и пропил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло .1, 2-а} пиррол-1-карбоксилат . Аналогично, свободные кислоты превратили в соответствующие метильный этильный и пропильный эфиры. Представителями полученным таким об-, разом соединений являются: метил-З- - теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло fi,2-а пиррол-1-карбоксилат J этил 5-(2-теноил)-1,2-дегидро-ЗНпирроло 1,2-aJпиррол-1-карбоксилат; пропил 5-(2-теноил)-1, 2-лигидро-ЗН-пирроло 1,2-aJ пиррол-карбоксила и метиловый; этиловый и пропиловые эфиры -5 -(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло l,2-aJ пиррол-1-кар6оновой кислоты. Пример 2/ Раствор 300 мг 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло l,2-aj пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насытили хлористым водородом. Через 14 ч избыток спирта отогнали в вакууме, ос таток очистили хроматографически из окиси алюминия, и получили изоамил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ,2-a пиррол-1-карбоксилат. Таким же образом, но заменив изо амиловый спирт другими спиртами, на пример пентиловым, гексиловым/ рктйловым, нониловым, додециловым и другими спиртами, получили другие эфиры, например, пентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, додециловый и т.п. эфиры 5-(2-теноил)-1, 2-дигидро-ЗН-пирроло , 2-aJ пиррол-1-карбоновой кислоты. По такой же методике свободные кислоты этерифицировали соответству щим спиртом и получили соответствую щие эфиры, например: изоамил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро -ЗН-пйрроло l,2-а пиррол-1-карбокси лат, пентил 5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;гексил-5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-ди гидро-ЗН-пирроло l,2-а пиррол-1-кар боксилат; изоамил-5-{4-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, октил-5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН -пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат нонил-5-(3-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а}пиррол-1-карбоксилат;додецил-5-(3-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат/гексил-5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пирроло 1, рол-1-карбоксилат, изоамил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, октил-5- (3-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1.-карбоксилат. Примерз. К раствору 300 мг 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло fl ,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси натрия в виде 0,1 и.раствора. Растворитель выпари ли при пониженном давлении и остато смыли 2 мл метанола, затем высадили .эфиром и получили сырой 5-(2-теноил -1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол -1-карбоксилат натрия, который можно кристаллизовать из изопропанола. Таким же образом получили другие соли, например, аммониевые и калийные соли 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло tl,2-aJ пиррол-1-карбоновой кислоты, заменив гидроокись натрия на гидроокись калия и гидроокись аммония. Аналогично 5-замещенные соединения 1,2-дигидро-ЗН-пирролоГ1,2-а пиррол -карбоновой, кислоты можно превратить в соответствующие натриевые, калийные и амг/1ониевые соли. Представителями полученных таким образом соединения являются: -5-.(2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирролсхЙ, 2-а пиррол-1-карбокеилат натрия; 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2 а пиррол-1-карбоксилат натрия, 5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло| 1,2-а пиррол-1-карбоксилат натрия; 5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат калия; 5-(б-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат калия, 5-(З-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро- , -ЗН-пирроло Cl /2-а пиррол-1-карбоксилат натрия , 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммония ; 5-(3-хлор-2-фуроил)-,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммония; 5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло Ll, 2-aJ пиррол-1-карбоксилат натрИя; 5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло l,2-aJ пиррол-1-карбоксилат калия 5- (3-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло f 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммо- 5-(3-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирролоГ /2-aJ пиррол-1-карбоксилат натрия . Пример4. К раствору 237 мг 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло fl,2-ajпиррол-1-карбоновой кислоты в 8 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде .0,1 н. раствора и получили раствор, содержащий 5-(2-теноил)-1,2-дигидpo-ЗH-пиppoлoj l ,2-а}пиррол-1-карбоксилат калия. Раствор 50 мг карбоната кальция в минимальном количестве 1г соляной кислоты, необходимом для растворения карбоната кальция, буферировали 100 мг твердого хлористого аммония, затем к нему добавили еще 5 мл воды. К полученному таким образом буферированному раствору кальция добавили раствор 5-(2-тенил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол- 1 -карбоксил ата калия.
Выпавший осадок отделили фильтрованием, промыли водой и сушили на воздухе, получили 5-(2-теноил)-1,2дигидpo-ЗH-пиpp6лofl, 2-aj пиррол-1-карбоксилат кальция.
Таким же образом, заменив карбонат кальция на карб.онат магния, получили 5- (2-теноил)--1,2-дигидро-ЗНпирроло{ 1,2-а)пиррол-1-карбоксилат магния.
Аналогично заменив 5-(2-тeнoил)-l,2-дигидpo-ЗH-пиppoлoвf 1, 2-а пиррол-1-карб6новую кислоту на -5-(2-теноил)-1 г 2 дигидро-ЗН-пирр6ло , 2-aJ пиррол-1-карбоновую кислоту ,
5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирролоfl,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту ;
5-{4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло fl, 2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; .
5-{3-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло tl,2-а} пиррол-1-карбоновую кислоту;
5- (5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирролоГ1,2-aJ пиррол-1-карбон.овую кислоту или
5- (3-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пирроло 1,2-aJ пиррол-1-карбоновую кислоту, получили соответствующие кальциевые и магниевые соли.
Примерз. К раствору 237 мг 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирролоfl ,2-а} пиррол-1-карбоновой кислоты в 8 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде 0,1 н. раствора. Растворитель отогнали и остаток растворили в 5 мл воды. Полученный таким образом водный раствор 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗНпирроло 1,2-а}пиррол-1-карбоксилата калия добавили к раствору 110 мг тргидрата.нитрата меди в 5 мл воды. Оразовавшийся осадок собрали, промыл водой и сушили на воздухе, получили таким образом, 5-(2-теноил)-1,2-диги.дро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-1-карбоксилат меди.
Таким же- образом свободные кислоты можно превратить в соответствущие медные соли.
Примере. Раствор 237 мг 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 2-а7пиррол-1-карбоновой кислоты в 15 мл в горячем бензоле обработали 59 мг изопропиламина. Раствору дали
Hrl- I I |,
с м Ч-соонЛх/
охладиться до комнатной температуры и продукт отфильтровали, промыли водой и сушили, получили изопропиламиновую соль 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло Г1,2-aJ пиррол-1-карбоновой кислоты.
Таким же образом можно получать .и другие аминовые соли, например диэтиламина, этаноламина, пиперидина трометамина, холина и кофеина 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло С1,2пиррол-1-карбоновой кислоты, если вместо изопропиламина применять соответствующие амины.
Таким же образом свободные кислот можно превратить в соответствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пиперидиновые, трометаминовые, холиновые или кофеиновые соли.
Формула изобретения
Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН25 -пирролоГ1,2-а1 пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы
R
,4 i II .
R,
О
W СООЕ,
II
II
X - кислород или сера,
R - водород или низший Cj- С -алкил/
.водород, метил, хлор или бром причем заместитель находится в 3,4- или 5 положениях кольца,
галкил с С - С , или остаток неорганического или органи. ческого основания,
отличающийся тем, что 5-гетероил-1,2-дигидро-ЗН-пирролоГ1,2
аЗпиррол-1 карбонову кислоту общей
формулы
m
v/ 79 где X, R и R -имеют вышеуказанные значения, переводят в сложные эфиры или соли (еобязательно в виде У-или f -изоюров известными способами. . Приоритет по признакам: 14.07-.76 при R - водород или низтй Ci- Сд алкил) R/- водород, метил, хлор или бром, 0010 и находитсяв 3,4 и 5-положениях кольца; X - кислород или сера. 23.02.77 - целевой продукт вьщеляют в виде d или -кислотных изомеров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон д. Органические синтезы , ч. 2, гл. 14, 1973.
