Способ получения 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 

1 Изобретение относится к получению новых производных пиррол-1-карбоновых кислот, обладающих противовоспалительными, жаропонижающими и болеyтoляюI ;и и свойствами. В литературе широко описано получение органических кислот взаимодействием солей соответствующих кислот с минеральной кислотой lj . Целью изобретения являетбя разработка на основе известного метода способа получения новых соединений.с новой кольцевой структурой, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения 5-ароил-1,2-дигидро-ЗН--пирроло ( 1,2-q) -пиррол-1 -карбоновой кислоты общей формулы RI., СООН ) - водород, низший С,-С алгде RI кил; 2 - водород, низший ( алRкил, низший С(-С4 алкоксил хлор, фтор, бром, при этом замещающая группа находится в орто-, мета- или пара-по ложении, заключающимся в том, что соль кислоты общей формулы . 1де RJ и R имеют указанные значения R - щелочной металл, обрабатывают минеральной кислотой. Согласно данному способу соли формулы (II) подвергают взаимодействию в неочищенном вьщеленном виде или в виде раствора, полученного при щелоч ном гидролизе сложных эфиров соответ ствующей кисЛотысо стехиометрическим эквивалентом или стехиометрическим избытком кислоты для выделения свободной кислоты формулы (I). Раствор соли, полученньй при щелочном гидролизе, реагирует с кислотой, раствор как правило, содержит избыток основа ния, которое должно быть нейтрализовано кислотой до того, как свободная 112 кислота формулы (I) будет выг.вобожде-на дополнительной кислотой. Соответственно в этом случае должно использоваться достаточное количество кислоты для высвобождения всей свободной кислоты формулы (I). Обычно применяют разбавленную минеральную кислоту, такую,как разбавленную соляную, фосфорную, азотную или серную кислоту. Температура реакции обычно находится в диапазоне , предпочтительно проводить реакцию при температуре окружающей среды. Исходный материал обычно растворяют в инертном органическом растворителе, таком как низшие апифатические спирты, вода или их смесь, в частности в водном метаноле или этаноле. Эти же растворители могут использоваться, если соль формулы (II) не выделяют, а используют для реакции на месте. Соединения формулы (I) и их изомерные (|..)-кислоты являются полезными противовоспалительными и болеутоляющими веществами. Кроме того, они препятствуют образованию тромбов и способствуют растворению фибрина, а также являются релаксантами гладкой мускулатуры. Эти соединения могут применяться как в профилактических, так и в терапевтических целях. Соединения формулы (I) и их изомерные (Е)-кислоты являются также релаксантами маточно-гладкой мускулатуры. Пример 1. Раствор 336 мг изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин охлаждают и вьтаривают досуха и вьщеляют калиевую соль 5-п-толуол-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты формулы (II). Полученный остаток растворяют в 10 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 50 МП воды и смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Соединенные экстракты высушивают под сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из.смеси зтилацетат-гексил получают 238 мг (89%) 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол3.

-(1,2-а)ПИрро1)-1-карбоновоГ1 кислот , К п-С1Ц, т.пл. 182-183°С.

Пример 2. Раствор 250 мг изопропил-5-г1-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-карбоксилата в 8 МП метанола обрабатывают в атмосфере азота раствором 200 мг гидроокиси натрия в 1 мп воды, поддерживая реакционную смесь при комнатной температуре 1,5 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении, оставшийся щелочной раствор разбавляют 5 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления всех неомыпяемы продуктов. Водный раствор содержит натриевую соль 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗП-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты.

Водный раствор, полученньш описанным образом, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют тритвды-этилацетатом. Соединенные экстракты выпаривают и высушивают досуха при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из смеси этилацетатгексил и получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирд)ол-1-карбоновую кислоту, идентичную продукту, полученному в примере 1 .

Пример 3. После гидролиза изопропиловой группы сложного эфира по методике, описанной в примерах 1 и 2, получают следующие соли: натрий 5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН -пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксила калий 5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пирол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат J литий 5-М-ТОЛУОИЛ-1,2-дигидро-2Н-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; натрий 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; калий 5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирролг-1-карбоксилат; калий 5-п-ме токсибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, натрий 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; натрий 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; натрий 5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; калий 5-п-хлорбензош1-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат натрий 5-м-бромбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксила

114

и калит 5-п-бромбензоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат .

Из солей, полученных в соответствии с описанной методикой приготовления, были получены следующие свободные кислоты способами, описанными в примерах 1 и 2: 5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- ( 1,Z-a)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 160-161 С; 5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, масло; 5-м-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 144-145 0 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗП-пиррол-{1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота 5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота} 5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- (1, 2-а) -пиррол-1 -карбоновая кислота 5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 -карбоновая кислота 5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 187-187, 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 169,5-170Cj 5-м-этоксибензЬил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 155-15бС;5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 137-158 0; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- (1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 180-18lc; 5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 201, 5-202, 5°G,- 5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗИ-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пирр,ол-( 1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл.179,5п

-180,5 Cj 5-м-бромбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- (1 ,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-бромбензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 -карбоновая кислота.

Пример 4. Раствор 500 мг изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксильная в 15 мл метанола обрабатьшают раствором I,05 г карбоната калия в 8 МП воды. Реакционную

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЛРОИЛ-1, 2-ДИГИДРО-ЗП-пирроле 1,2-а -ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,общей формулы п . и i-J где RJ - водород, низш1й С,-С алкил{ R - водород, низший С|-С,-алкил, низший С,-С алкоксил, хлор, фтор, бром, при этом замещающая группа находится в орто-,мета- или пара-положении, отличающийся тем, что соль кислоты общей формулы (Л где R, и R имеют указанные значения; R - щелочной металл, с обрабатывают минеральной кислотой.