Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 C07D501/32 C07D501/36 

ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы $-СНгСб1 ZI где X, У и г имеют приведенные выше значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде в виде соли металла или дициклогексиламиновой соли. Процесс предпочтительно проводят в смешивающимся с водой органическом, растворителе при температуре дО в присутствии бикарбоната натрия Пример. 571 мг 2,5-дихлорфенилтиоуксусной кислоты растворяют в 75 мл метиленхлорида и к этому раст вору прибавляют 0,31 мл оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида, выдерг живают при 0,5С в течение 1 ч.Объем раствора уменьшают на роторном испарителе и обрабатывают 15 мл ацетонаь ,546 мг 7-амино 3-(М -метилкарбамоилоксиметил)- Д -цефалоспорановой кислоты растворяют в 20 мл воды, содержащей 605 мг NaHCOg. К раствору при-бавляют 5 мл ацетона и охлаждают его до . Затем по каплям прибавляют соляную кислоту к цефалоспориновому соединению и в течение 30 мин перемешивают при О С. Удаляют ацетон на ро--торном испарителе и обрабатывают остаток 50 мл воды и 100 мл смеси этилацетата и ацетона. рНраствора доводят до 2,5солйной кислотой и отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия. В результате уменьшения объе-ма органической фазы в ротационном испарителе кристаллизуется (2,5-дихлорфенилмеркаптоацетамидо) -3- (N метилкарбамоилоксиметил)-3-цефамi-4-карбоновая кислота (с выходом 20%), имеющая максимум .в УФ-спектре при 256 нм {Е 13800) и полосу поглощения при 1760 см . П р и м е р 2. Синтез натриевой соли 7-12- (З-хлор-4-фторфенил)-тир ацетамидо} -3- И(5-метил-1,3,4-тиадиаЗОЛ-2-ИЛ)-тио -метил -З-цефем-4-карбо новой кислоты. 3-Хлор-4-фторфенилтиоуксусную кислоту, 2,20 г (10 ммоль) растворяют в 50 мл сухого бензола и прибавляют .10 оксалилхлорида и 1 каплю диметилформа мида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 25С. Бензол и избыток оксалилхлорида затем удаляют в вакууме, получая хлорангидрид кислоть в виде желтоватого сиропа. Этот сироп обрабатывают бензолом и снова дважды отгоняют в вакууме для удаления остаточного оксалилхлорида и HCg. Затем с роп обрабатывают 20 мл сухого ацетона и прибавляют по-каплямК перемешиваемому раствору7-амино-З-(5-метил-1,3, -тиадяазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-кар боновой кислоты, взятой в количестве 3,44 г (Юммоль), 3,44 г бикарбоната натрия в 50 мл водаа и 50 мл ацетона при . Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 ч. Ацетон удаляют в вакууме и рассла вают водную часть 50 мл этилацетата. Смесь подкисляют соляной кислотой да рН 2. Водную часть повторно экстрагируют 30 мл этилацетата. Объединяют органические слои и сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют в вакууме;, получая желтый сироп. Его обрабатывают этанолом и прибавляют 2-этилгексаноат натрия (3,4 ммоль), в результате чего образуется кристаллический продукт. Твердое вещество отфильтровывают,про- . мывают этанолом и сушат в вакууме (выход 55%). В ИК-спектре продукта имеется полоса поглощения при 1760 см(йлактам), а в УФ-спектре имеется максимум при 270 нм ( 200), Все другие физические данные согласуются с предложенной структурой. Соединение растворимо в воде при концентрациях выше, чеМ 100 мг/мл раствора при комнатной температуре. При подогреве растворимость соединения увеличивается. Используя методику 1 и 2, можно получить следующие соединения: . 7- 2- (3,4-дихлорфенилтио) -ацетамидр -3-(1-метилтетразол-5-ил)-3-цефем- -4-карбоновую кислоту из 3,4- дихлорфе-т нилтиоуксусной кислоты и 7-амино-3- -(1-метилтетразол-5-илтиЬметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (продукт имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 260 нм Е 11600, и полосу поглощения при 1760 см- ); 7- 2- (2, 5-дихлорфенилтио) -ацетамид -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио- метил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту из 2,5-дихлорфенилтиоуксусной кислоты и 7-амино-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (продукт имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 254 нм, Е 15200, и полосу поглощения при 1700 см ) ; 3-(1Н-тетразол-5-илтиометил)-7- 2- -(2,5-дихлорфенилтио) -ацетимидо -3-це- фем-4-карбоновая кислота, дициклогексиламиновая соль (характеризуется появлением сигналов ПМР в диметилсульфоксиде o.g : 7,2-7,6 ppm(M) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,7 рртп(О) С7- -Н- Ji -лактама, 5,0 ppm(D). С6-Н- f, лактама, 3,8 рртп(&) боковая цепь СН 3,4 ppmCg-метилен); дициклогексиламиновая соль 3- 5- Чп-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-5 - илтиометил) -7- 2 , - (2 , 5-дихлорфёнилтио)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (характеризуется полосой УФ-поглощения при 256 нм Е-7000, и 285 нм, , а также полосой при 1760 см на инфракрасной спектрограмме); дициклогексиламиновая соль 3- 5(п-нитрофенил) -2, 3, 4-оксадиазоло-2 -илтиометил - - 2-(2, 5-дихлорфенилтио)- -ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кисло ты (характеризуется, наличием сигналов ПМР в диметилсульфоксиде 7,2-7,6 Ррт(М) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6 ррш (DD ) С7-Н- -лактам, 3,0 ррзп (D) С6Н- -лактам 3,9 рртп(S) боковая цепь СН23,5 ррт (М) Са-метилен) ; дициклогексиламиновая соль 3-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)(3,4-дихлорфенилтио)-ацетамидо 3-цефем-4-карбоновой кислоты (характе ризуется полосой поглощения при 1760см на инфракрасной спектрограмме, р-лак,там, и ультрафиолетовой полосой погло щения при 262 нм, Е 12400, MW(2); дициклоаминовая соль 3-(5-фенил- -1,3,4-оксадиазол-2-илтиометил)(2,5-дихлорфенилтио)-ацетамидо -3-цефем-4- карбоновой кислоты (характеризуется полосой поглощения при 1760 см инфракрасной спектрограммы и полосой поглощения при 257 нм, к 277 нм , на УФ-спектрограмме) ; 3-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил) -7- 2- (3,5-дихлорфенилтио) -ацет . амидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием .полосы поглощения при 1760 инфракрасной спектрограмме и полосой поглощения при 253 нм, Е 7000, на УФ-спектрограмме) ; 3-(1-метил-1Н-тетразол-5 -илтиомезгил)-7- 2-(3, 4-дихлорфенилтио)-ацет амидоЗ-3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием сигналов ПМ в диметилсульфоксидеdg 7,3-7,8 рртп(М ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6 рртп (dd ) С7-Н-Jb-лактам, 5,0 ppTn(d) C6-H-ji-лaктaм 4,-О рртп (S) гетероциклический метил, 3,9 рртл (&) боковая метиленовая цепь, 3,6 рртл (М) С -мети лен; 3-(1-метил-1Н-тетразол-5 -илтиометил)(2,5-дихлорфенилтио)-ацетам до -3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием сигналов ПМР в диметилсульфоксиде dg: 7 , 2-7 , 7 рртп (М) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6 рртя (dd ) С7-Н-,-лактам, 5,0 ppni(d ) С6-Н-ji-лактам, 4,0 рргп (М) боковая метиленовая цепь и гетероциклический метил. С, 6 рртп(М) С2.-метилен; 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-7- 2(2,4-дихлор-5-фторфенилтио)- -ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кисло та (характеризуется наличием сигналов ПМР в диметилсульфоксиде dg :7,4-8,О рргп (М) ароматическая боковая цепь 5,3-5,6 рртп (dd) C7-H-Ji-лактам, 5, С рр зл (d) С6-Н- -лактам, 4,0 ppm(M) боковая метиленоЕая цепь и гетероциклический метил, 3,6 рртп (М) С2 -метилен) ; 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илти метил)-7- 2-(3, 5-дихлорфенилтио) -ацет мидо -3-цефем-4-карбоновая кислота ,. характеризуется наличием сигналов диметилсульфоксиде 7,1-7,3 ppri- (М) роматическая боковая цепь Н, 5,6 ,0 рртп (dd.) C7-H-Jb-лактам, 5,0 ртп (d) СТ-Н-Д-лактам, 3,8 рртп (М) -метилен натриевая соль 3-(5-метил-1,3,4- иадиазол-2-илтиометил) -7- 2- (2 , 5-дилорфенилтио)-ацетамидо -З-цефем-4-кароновой кислоты (характеризуется налиием полосы поглощения при 1760 инфракрасной спектрограмме и полО ой поглощения при 254 нм, Е 1500, на УФ-спектрограмме MW(2). Формула изобретения 1. Способ получения производньх гаофенилтиоацетамидоцефалоспорина общей формулы I - $-tHrtb H- lH-uH,, v С К и С-СНг« i COOR где 2- атом водорода или фтора и когда Н - атом водорода, каждый из X и У - атом водорода или хлора, причем фенильное кольцо замешается так, что когда имеется один атом хлора, он находится в 3-положении, когда имеются два атома хлора, они находятся в 3,4- 3,5 или 2,5-положениях, когда 2- атом фтора, то он находится в 3- или 4-положениях фенильного кольца, и каждый из X и У является атомами водорода или хлора, так что когда фенильное кольцо замещено одним или двумя атомами хлора, один из атомов хлора находится в свободном 3-или 4-положении фенильного кольца; R - 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2-тио, 1-метил-5-тетразолилтио, 1Н-тетразол- 5-илтио, 5-( ri -метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-5-илтио, 5-(п-нитрофенил)- -1,3,4-оксадИазол-2-илтио, 5-фенил-1,3, 4-оксадиазол-2-илтио, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио или метилкарбамоилокси; атом водорода или катион металла, в том случае, когда R - атом водорода, в виде дициклогексиламиновой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы П . , NH,- (1Н- t С-N-xj -C-CHj-T I где R и имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш $-ен2Сс;1 II

где X, У и а имеют приведенные вьшеорганическом.растворителе, смешивающимзначения, и выделяют целевой продукт я с водой, при температуре от

в свободном виде, в видесоли металла,Я +5с, в присутствии бикарбоната натили дициклогексиламиновой соли.рия,

2. Способ по П.1, о т ли ч а го -внимание при экспертизе: щ и и с я тем, что взаимодействие сое- 1- Патент США 3335136,

динения П с соединением Ш проводят 260-243, 1967.

5 Источники информации, принятые во