Способ получения @ -Формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима Советский патент 1987 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы цефалосноринового соединения, а р-1менно Л-формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтази- дима (6R57R)-7- (Z)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-{2-карбоксипроп-2-оксиимино)- ацетамидо -3-(1-пиридиниометил)-3-це- фем-4-карбоксилата|, используемого в качестве полупродукта в синтезе цефа- лоспориновых антибиотиков.

Цель изобретения - создание новых кристаллических форм полупродуктов синтеза цефалоспориновых антибиотиков, обладающих повышенными стабильностью и чистотой.

Пример. Получение с/--формы кристаллического моногидрата бис- Рид.робромида цефтазидима.

(6R,7R)-7-j (Z )-2-(2-тритиламино- тиазол-4-ил) -2- ( 2-1.-бутилоксикарбо- нилпроп-2-оз сиимино )ацетамидо 1-3-( 1- пиридиниометил)-3-цефем-4-карбокси- лат, 18,5 г (0,02М), добавляют к 40 мл 98%-ной муравьиной кислоты (53 экв, ). Во время добавления температуру смеси поддерживают ниже 25 С с помощью охлаждения льдом, Охлаждающую ванну удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После повторного охлаждения от 10 до 15 с к раствору добавляют по каплям 1,4 мл 48%-ной бромис- товодородной кислоты. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь не фильтруют для удаления трифенилкарбинола § вместо этого к смеси медленно добавляют 150 мл метилзтилкетона (МЭК), что делает раствор прозрачным,Спустя 45 мин добавляют дополнительные 304 мл МЭК, Образовавшийся продукт представляет собой нерастворимую маслянистую смолу, к которой добавляют 100 мл МЭК. После .перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь нагревают от 70 до . Смола кристаллизуется в горячей смеси, которую затем охл.аждают до 5 - 10°С, После того как смесь перемешивают в течение 30 мин на холоде, кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл холодного МЭК и сушат под вакуумом при комнатной температуре, получают 4,48 г Ы-формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида. Также получают вторую фракцию

N

N

5

0

6,82 г кристаллической сэли (темнее по цвету).

Элементный анализ первой фракции после высушивания образца при 40 С рассчитан для С,.,г| ,3„ 2НВг Н О.

Вычислено,%: С 36,38; Н 3,61; 11,,57; 017,62; S 8,83; Вг 22,00.

Найдено,%: С- 36,12; Н 3,36; 11,33; О 17,76; S 8,72; Вг 22,26.

Прим ер 2. 18,О г примененного в предыдущем примере цефтазидима, имеющего амино-защищенную группу и в виде t-бутилового эфира защищенную карбоксигруппуа добавляют к 40 мл 98%-ной муравьиной кислоты. Температуру смеси с помощью бани со льдом поддерживают ниже . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем к смеси по каплям при перемешивании добавляют 11,8 мл 48%-ной йромистоводородной кислоты. Кислую смесь перемешивают в течение 3,5 ч и затем фильтруют для удаления нера- 5 створимого трифенилметанола. Фильтрат разделяют на два равных объема и одну половину по каплям при перемешивании добавляют к 185 мл метил- этилкетона. После добавления фильтрата начинает осаждаться кристаллический моногидрат. Затем добавляют дополнительные 50 мл метилэтилкетона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Кристаллический сЯ-моногидрат отфильтровывают, промывают 50 мл кетона и сушат под вакуумом при комнатной температуре. Белый кристаллический J- -моногидрат весит 5,50 г.

0 ... «

Другую половину деблокированной

реакционной смеси (31 мл), при комнатной температуре добавляют по каплям при перемешивании к 185 мл цикло- гексанола. При этом образуется некоторое количество белого осадка, а когда добавляют половин у .фильтрата, то наблюдается смолообразование.Затем добавляют остаток фильтрата и смесь перемешивают в течение 2 ч с образованием кристаллов. Смесь перемешивают в течение ночи с образованием плотных кристаллов.-Кристаллы отфильтровьшают, промывают 50 мл цик- P логексанона и сушат без нагрева под вакуумом. Получают 4,68 г кристаллического d--моногидрата плавящегося с разложением при температуре около 77°С.

0

5

5

0

N

N

Элементный анализ образца продукта после высушивания при 40 С дает следующие результаты, рассчитанные для C H N O S 2HEr -H O.

Вычислено,%: С 36,38; Н 3,61; 11,57; О 17,62; S 8,83; Вг 22,00.

Найдено,%: С 36,67; Н 3,57; 11,47; О 17,52; Б 8,97; Вг 21,89.

Масс-спектральный анализ М/е 547, т.пл. - начинает разлагаться при 175 С.

Новая с1-форма кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефта- зидима охарактеризована с помощью ИК-спектра и дифракционной рентгенограммы. I ,

Диаграмма на чертеже изображает спектр ИК-поглощения целевого соединения (таблетка КВг).

ИК-спектр поглощения с -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима

(КВг таблетка) см

1176,7 1480,5 Г630,0 1725,5 . 1760,2 2982,2 3034,2 3045,8 3056,4 3077,6

Дифракционная рентгенограмма, приведенная в формуле изобретения, снята с использованием медной мишени рентгеновской трубки с никелевым фильтром и 114,6 мм камеру Дебайя- Шеррера ((1-межш10скостные расстояния; 1/1, - относительные интелсив- ности).

П р и м е р 3, Превращение сИ -формы кристаллического моногидрата бис- гидробромида цефтазидима в пентагид- рат цефтазидима.

В химический стакан, содержащий 36 мл охлажденной до 5-10 С воды добавляют 9,0 г моногидрата бис-бромис товодородного цефтазидима. Смесь перемешивают для получения раствора, после чего рН доводят с помощью 2н. WaOH до значения 2,2. Затем образо- , вавшийся темный раствор фильтруют через прокладку промытого кислотой целита. Температуру раствора поддер- живают в интервале от 13 до 15 С, а

рН доводят с помощью 2н. NaOH до значения 3,75. Раствор, сохраняющий температуру 13-15°С, затравляют кристаллами и перемешивание продолжают. По истечении 2 ч. кристаллизация завершается . Смесь охлаждают до О - 5°С и перемешивают в те.чение 3ч, затем фильтруют и промьюают холодной водой и ацетоном по 40 мл каждого. Образовавшиеся кристаллы сушат на воздухе в течение ночи. Выход продукта составляет 77%.

Формула изобретения

Способ полученияd -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима, имеющего.следующую 2Q дифракционную рентгенограмму:

5

d

14.85 10.65 9.94 8.08 7.66 6.71

0

5

,74 .37 16 4.77 4.37 4.22 .04 .89 ,78 ,56

5. 5. 5.

4, 3. 3. 3.

3.35

0

29 II

5

2.93 2.88 2.79 2.74

70 58 54

2.45

0

24 14 09

l/li .17

.50

.08

.29

.29

Л5Ъ

.38

.04

.04

.25

.83

.00

.04

.00

.17

.17

.21

.25

.25

.29

.25

.08

.17 .04 .08 .13 .13 .17 .08 .08

отличающийся тем, что. раствор бис-гийробромида цефтазидима в водной муравьиной кислоте обрабатывают метилэтилкетоном или циклогек саноном с последующим отделением вык ристаллизов вшегося продукта.

000 3500 ЗвОа 2SOO 2000 /750 1500 1250 foOO 750 SffO

eos/ f affffe i/t/c ff

Редактор А.Долинич

Составитель З.Латыпова Техред Л.Сердюкова

Заказ 5817/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035,. Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Корректор Г.Решетник

Изобретение касается производных цефтазидима, в частности получения г -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазиди- .ма с определенной дифракционной рентгенограммой - полупродукта в синтезе цефапоспориновых антибиотиков.Цель - создание новых кристаллических форм для синтеза антибиотиков с лучшей стабильностью и чистотой. Синтез ведут обработкой раствора бис-гидробромида цефтазидима в водной НСООН ме- тилэтилкетоном или циклогексаноном с последующим отделением выкристаллизовавшегося продукта. Во время обработки охлаждают льдом. 1 ил. СО с СА5 ел 05 ;о О) 00 см