Способ получения 3-(пиразол-1-ил)пиРидАзиН-пРОизВОдНыХ или иХ фАРМА-цЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D403/04 A61K31/501 

1

Изобретение относится к способу получения новых 3-(пиразол-1-ил)-; пиридазин-производных общей формулы Г т(л

/

П..

где И--атом водорода или С|-С4-алкил;

циан, карбамоил; или С1-С4-алкоксикарбонил;

R-группа формулы NR -NHR, в которой R иР - каждый из радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми нли различными С1-С4-апкилами, или R-группа-NR R в которой R - каждый из радикалов может бы атомом водорода, одинаковыми или различными Ci-GS- алкильными или окси-С1-С5-алкильнымн группами, C -CT-циклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замещенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами беизилом, фенилэтилом, фурилметилом

пиридилметилом,. пирролидилметилом, или группа-N означает морфолиновое, пиперндиновое или пиперазиновое кольцо, или, когда R атом водорода, R может быть группой -(CH2)nN Rn, в которой значения R приведены выше, , или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных пиразола взаимодействием нитрилов с гидразинами 1.. .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (Т), заключающийся- в том, что соединение общей формулы П

c HjOел где R имеет вышеуказанные значения; R обозначает циан или С -С алкоксикар подвергают взаимодействию с 6-хлор-З-пиридазинилгидразином и полученное соединение обшей формулы III где fi имеет вышеуказанные значения; R обозначает циан или С -С -алкоксикарбонил, в случае необходимости, если R означает циангруппу, ее гидролизуют до карбамоильной группы, полученное соединение подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы R NH-NH-R, где значения R приведен выше, или подвергают взаимодействию с амином общей формулы , где значения Я и R приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Пример 1, 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6- (5-амино-4-этоксикарбонил-пиразол- 1-ил) пиридазин. Смесь 5,36 г (20 ммоль) 3-хлор-6-(4-этоксшсарбонил-4-амино-пиразол- 1-ил) -пиридазина и 4,4 г (44 моль) 4-метилпиперазина нагревают в течение 6 ч при 150°С, затем охлаждают и выливают в воду. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход продукта 4,8 г (73,5%), т. пл. 150-151°С. В табл. 1 приведены производные 6-(4-этоксикарбонил-5-амино-пиразол- Ьил) -пиридазина, замещенные в З-положении, или их соли, полученные вышеописанным методом (препаративный выход в расчете на вешество, полученное после перекристаллизации). Таблица 1

Бис- (оксиэтил) -амино

Оксизтиламино

3,4-Диметоксифенил-этиламино

Циклогексиламино

Фурфуриламино

Бензиламино

Морфолино

Циклопропиламино

4- (окси этиламино) - пиперазин-1 - ил

Диэтилалтно-этиламино

Фенилэтиламино

42,5 76

69,5 96

52,5

62,5

83

64

73

62,5

49

176-179

ПриЗаместитель в 3-положении мер

4-Хлорбензил-амино

Циклогексилметиламино

Анилине

Пирид-2-ил-метиламино

Пирид-3-ил-метиламино

Пирид-4-ил-метиламино

4-Метокеибензил-амино

а -Фенилэтиламино

1-Этил-пиролидин-2-ил-метш1амиио

Температура плавления хлоргидратов.

Пример 22. 3-Хлор-5-(4-циано-5-аминопиразол- 1-нл) -пнридазин.

Смесь г (30 ммоль) 6-хлор-3-пиридазкнил-гидразина, 3,96 г (30 ммоль) этокси-метилен-малононитрила и 60 мл этанола выдержива- S ют в течение 2 ч при температуре кипения. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Выход 5,85 г (88,5%), т. пл. 250.252С.

Способом, описанным в примере 22, получают SO З-хлор-6- (3-метил-4-циано-5-амино-пиридазрл-1-11л)-пиридазин, т. пл. 296-299°С. Выход 77,5%. .

Выход указан препаративный, т.е. в расчете на вещество после кристаллизации.

Пример 23. 3-Хлор-6-(4-карбамоил-5-ами-55 нопиразол- 1-ил) -пиридазин.

3 г 3-хлор-6-(4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) шридазина, полученного в примере 22, раз(eшивaют при комнатной температуре с 10,5 мл

Выход,

Т. пл., °С

84,5

160-162

концентрированной серной кислоты в течение 1 ч. Затем реакицонную массу выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем взбалтывают с 15 мл кипящего спирта. Получают 3,05 г (93,5%) вышеуказанного продукта, т. Ш1. 314-317°С.

Пример 24. З-Гидразино-6- (4-циано-5-амино-пиразол- 1-ил) -пиридазин.

Смесь 10 г З-хлор-6- (4-циано-5-амино-пиразол-1-Ш1)-пиридазина (пример 22), 20 мл диметилформамида и 40 мл 98%-ного гидразингидрата размешивают в течение 5 ч при 90-95° С. Вьшавший после охлаждения продукт реакции отфильтровывают, промывают сначала водой, затем спиртом и в заключение взбалтывают с 50 мл кипящего спирта. Выход продукта 9,1 г (93%), т. пл. 264-266°С, т. пл. хлоргндрата 253-256°С.

77975778

В табл. 2 приведены соединения или соли ихгаемым способом (выход продуктов указан

кислотного присоединения, полученные иредла-после перекрис-галлиза1 ии).

Температура плавления хлоргидрата.

Пример 28. 3-(1-Метилгидразино)-6 - (4-циано-5-амино-пиразол- 1-ил)-пиридазин,

Смесь 2,2 г (10 ммоль) З-хлор-6-(4-циано-5-амино-пиразол-1-ил)-пиридазина (пример 22), 1,38 г (30 ммоль) метилгидразина и 35 мл диметилформамнда выдерживают в течение 7,5 ч при 120-130° С. После охлаждения реакционную смесь выливают на 60 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и взбалтывают с 5 мл горячего спирта.

Выход целевого продукта 2,1 (91%), т. пл. (с разлож.) 260°С.

Синтезированные произвольные 3-(пиразол-1-ил)-пиридазина понижают давление крови, а также тормозят функцию ферментов, которые регулируют катаболизм.

Таблица 2

, в которой R и каждый из радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми шш различными С -С-алкильными или окси-С -Cj-алкильными группами, Cj-С -циклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замещенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами бензилом, фенилзтилом,, фурилметилом, пиридилметилом, пирролидил метилом, или группа-МЯ возиачает морфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, или, когда R атом водорода, R может быть группой -(СН,2)п MR R, в которой значения R приведены выше, , или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IT

Формула изобретения

Способ получения 3-(пиразол-1-ш1)-пйридазин-производных общей формулы I

VNH

г

где К - атом водорода или С -С4-алкил;

циан, карбамоил или С -Сд-алкоксикарбонил;

-NR -NHR

R - группа формулы

в ко лJ-. .

юрой R и R каждаш Из радикалов может &«1ть атомом водорода, одинаковыми или различными Ct-C4-алкилами, или R -группа

/

С

о CN

Va

Ч-

R имеет вышеуказанные значения;

R обозначает циан или С -С злкоксикарбонил;

подвергают взаимодействию с 6-хлор-З-ниридазинилгидразином и полученное соединение общей формулы ГП

.И

где R имеет вышеуказанные значения;

R обозначает циан или С -С -алкоксикарбонил, в случае необходимости, если R означа9 797577IО

ет циангруппу, ее гвдролизуют до карбамоиль-левой продукт выделяют в свободном виде

ной группы, полученное соединение подвергаютили в виде фармацевтически приемлемой

взаимодгмствию с гидразином общей формулысоли.

R -NH-NH-R, где значения R Источники информации,

приведены выше, или подвергают взаимодей-j принятые во внимание при экспер1изе

ствию с амином общей формулы K -NH-MH-K,i. Гетероциклические соединения. Под ред.

где значения R приведены выше, и це-Эльдерфильда. М., ИЛ, .1961. т. 5, с. 102.