Способ получения производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D403/04 A61K31/501 A61P9/12 

где R , R и R. имеют значения,

указанные выше,

гидрируют в низшем спирте в присутствии палладия на активированном угле 15-20 ч, и выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соли соединений общей формулы Г с кислотами получают следующим путем.

Свободное основание общей формулы 1 растворяют в подходящем органическом растворителе, например в метаноле/ этаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, и к полученному раствору прибавляют раствор соответствуннцей нес1ргш1ической кислоты в метаноле, этаноле или диэтиловом эфире, или раствор соответствуквдей органической кислоты в метаноле,этаноле, изопропаноле, диэтиловом эфире или ацетоне, причем прибавлен-и раствора кислоты осуществляют постепенно (по каплям) и при охлаждении. Выпавший в осадок П родукт отделяют ОТ маточного раствора фильтрацией и затем, если желательно, подвергают очистке путем п.ерекрнсталлизации В качестве неорганических кислот для солео€;разования удобно использовать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примерами органических кислот, пригодных для образования солей соединений формулы 1, могут быть винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота или пара толуолсульфокислота.

Пример 1. Получение З-гидразино-6-{3,5 ДИметил-4-аминопиразолил-пиридазина. Гидрируют встряхивая смесь, состоящую из 9 г полученного 3-1гидразйно-б-(3,5-диметил-4-нитропиразолил)-пиридазина, 250 мл метанола и 2 г палладированного угля. После поглощения смесью теоретического количества водорода (примерно через 16-20 ч) катализатор отфильтровывают и промывают 6%-ной водной соляной кислотой. Фильтрат, объедйнен.ный с промывной жидкостью, упаривают досуха, и сухой остаток перекрйсталлизовывают из ЙОДНОГО спирта.

Выход: 7,4 г (70%) дигидрохлорида; т.Ш1.2б2-2б4°€.

Аналогично получаются соединения примеров 2-7, соответственно их гидрохлориды. Приведенные величины выходов относятся к количествам продуктов, полученных после перекристаллизации..

Пример 2. Получение 3-гидраэино-бг(4-амино-1-пиразолил)-пириазин-дигидрохлорида. Проводят те же операции, что и в примере 1, п той разницей, что в качестве исходного соединения используют 3-гидразино-б-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин.

Выход: 50%; т.пл. 240-244 С.

Пример 3. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диэтил-4-амино-1-пиразолил)пиридазин-дигидрохлорида. Проводят те же операции, что и впримере 1, с той разницей,что в каI честве исходного соединения используют 3-гидразино-6-(3,5-диэтил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин. выход: 44%j т.пл.242-245.°С. Пример 4. Получение 3-мор.,. фолино-€-(3,5-диметил-4-амино-1-пир азолил)-пиридазин-дигидрохлорида. Проводят те же операции, что и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения применяют, 3-морфалино-б-(3,5-диметил-4-ни5 тро-1-пиразолил)-пиридазин.

ВЫХОД: 2S,5% ; т.пл.223-228с. П р-и м е р 5. Получение 3-(бис-t экcиэтил)-aмин6 -б- (3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазин-дигиД0 рохлорида. Проводят те же операции, что и В примере 1,с той разницей,что в качестве исходного соединения используют 3- Гбис-оксиэтил) -амино -6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)5 -пиридазин.

Выход: 48%; т.пл.234-237°С. Пример б, Получение 3-цикло пропиламино-6- (3, 5-диметил-4-амино-1 -1 -пиразолил)-пиридазиндигидрохлорида. Q Проводят те же операции, что и в при-: мере 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют 3-диклопропиламино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил}-пиридазин. Выход: 70%; Т.пл.212-214°С. , Пример 7. Получение 3-С2-(трет,бутоксикарбонил)-1-гйдразино||-6-|3,5-диметил-4-амино-1-пиразолйл)пиридазина. Проводят те же операции, что и в случае примера 1, с тёй раз- 0 ницей, что в качестве исходного соединения используют 3-Г2-(тpeт-бyтoкcикap6oнил)-l-гидpaзинo -6-(3,5-диметил-4-нитро-1- пиразолил)-пиридазин . 5 Выход: 51,5%; т.плЛ95-198°С.

Примеры 8-17 показывают получение исходных соединений.

П р и м е р 8. Получение 3-хлор-б- (3,5-диметил-4-нит -1-пиразолил) П -пиридазина. К смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты добавляют при 0-5°С в течение 30 мин 26 г 3-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина. Реакционную смесь перемешивают при 25С 2 ч и затем выливают в -1 л воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают .

Выход: 26,7 г (84,5% )т.пл. 164167 С.

Пример 9. Получение 3-хлор- б- (4 -нитро-1-пид аэолил) -пиридазина. Процесс проводят так же, как и в примере 8, но в качестве исходного соединения используют 3,6 г

(0,02 моль)Гз-клс - )1-пираэолил)-ииридаэйна.

Выход 4,05 г 90%):т.ял.1б9-172 с

Пример 10. Получение З-хлор-б-(-йиэтил-4-иитро-1-1Шразолил)-пир1щази на. Прсщесс проводят так же, как в примере 8, с 7Ой разницей, что в ка«1ествв исйодного соединения используют 2,37 г (0,01 моль) 3-хлор-6- (3,5-диэтил-1-пиразолил) -пиридазина.

Выход: 1,55 г (55%)-, т.пл.83-85 С.

Получение 3-хлор-6-(3,5-диэтил-1-пиразолил)-пйридазина. Смесь, состоящую из 12,8 F (0,1 моль) 3,5-гептандиона, 14,5 г (0,1 июль) 6-хлор-З-пиридазинилгидразияа и 145 мл спивз та кипятят 6 ч. Сйирт затем отговя т и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 12,1 г (51%), т.пл.103-104 0

П р и м ё р 12. Волучение 3-гидразино-6-(4-нитро-1-пиразолил)-яи здазина. Проводят процесс так же, как в примере 11, с той только разницей, что в качестве исходного соединения используют З-хяор-6-(4-нитро-1-пиразолил) -пиридаэин.

Выход: 60,0%; т.пл.208-210 С.

Пример 11. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пи ридазина; Смесь, состоящую из 25,3 г (0,10 моль) 3-хлор-б-СЗ,5-диметил (4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина полученного в соответствии с примером 8, 160 мл 72%-ного гидрата гидразина и 200 мл диоксана перемешивают при 90-95 С 14 ч и затем вливают реакционную смесь в 1 л воды. Из раствора трижды проводят экстракцию хлороформом порциями по 150 мл. Хлороформенные вытяжки объединяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из изопропанола,

№о€од$ 20,Я г 81%) ;Т.пл.240-242 Т.пл. гидрохлорида полученного продукта - 213-215«С.

Пример13. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диэтил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридаэнна. Процесс проводят так же, как в примере 11, с toK разницей, что в качестве исходного соединения используют 3-хлор-6-(3,5-днэтил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин. Выход: 78%; т.Ш1.148-150 С.

Пример 14. Получение 3-циклопропиламино-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазнна. 5,06 г (0,02 моль) полученного по способу в соответствии с примером 8 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина, 5,7 г (0,10 моль) циклопропиламина и 10 мл диоксана вьадерживают 14 ч в тугоплавкой трубке при 150°С. После охлаждения реакционную смесь растйоряют в воде. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.

выход: 5,0.г (91%);т.пл.255-258°С. Пример 15. Получение 3-морфолино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Процесс проводят так же, как в примере 14, с той разницей, что в качестде исходного соединения используют морфолин. Выход: 76%; т.Ш1.184-185°С. Пример 16. Получение 3-/бис- (оксиэтил)-амино( -б- (3, 5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Процесс проводят так же, как в примере 14, с той только разницей, что в качестве исходного соединения йспользу5 ют бис-(оксиэтил)-амин.

Выход: 72%; т.пл.171-174°С. . П р-и м е р 17. Получение 3-(2-трет.бутоксйкарбонил)-1-гидразино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пнразолил) -пиридазина. Смесь 2,29 г (9 ммоль) полученного по способу в соответствии с примером 8 3-хлор-6-(3,5-днметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина и 2,64 г (20 ммоль) трет.-бутоксикарбонил-гидразида вьвдержнвают 2 ч при

5

130 С. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 25 мл воды. Образующийся осадок перекристсшлизовыBcUDT из 40 мл спирта.

Выход: 1,95 г (59%);т.пл.19б198°С.

Гипотензивное действие соединений формулы I продемонстрнровсши на кошках обоего пола, весящих 2-4 кг, наркотизированных внутрибрюшинным

5 введением 30 мг/кг Пентобарбитала (5-ЗТИЛ-5-(1-метилбутил -барбитуровой кислчты). йспытуелше вещества вводят животным в дозах 5 мг/кг,2,5 мг/кг. и 1 мг/кг соответственно,, причем в качестве этгшонного вещест0ва сравнения используют препарат Гидралазин (гидрохлорид-1-гидразинофтгшазина).

Гипотензивное действие нескольких веществ, получаеваох-в соответствии с

S изобретением, показано в табл.1.

Таблица 1

55

«О