Способ получения пиридазинил-гидразонов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1981 года по МПК C07D413/04 A61K31/50 C07D237/20 

389

ряют, например, в эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и к раствору при охлаждении прибавляют по каплям метанольный, этанольный и/или эфирный раствор неорганической или органической кислоты. Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизовывают.

В качестве неорганических кислот

обычно используют соляную, брОМИСТОводородную, серную или фосфорную кислоты; в качестве органических кислот используют винную, малейновую, фумаровую., метансульфоиовую, этансульфоновую или «-топуолсульфокиспоту.

Установлено, что пиридазинилгидразоны, получаемые по предлагаемому способу, у гнетают.тирозингидроксилазу и Aonaмин- i-гидpoкcилaзy ферментов.

участвующих в биосинтезе норадренали на и вследствие этого оказывающих значительное и длительное гипотензивное действие.

Угнетение тирозингидроксилазы (ТГ) определяют на гомогенизате надпочечников крыс. Тирозингидроксилазная активность надпомечникоа крыс равна , 0,6 -0,00 нмоль/мг белка в it. Угнетение допамин-fi-гидроксилазы (ДБГ) определяют на частично очищенном препарате из надпочечников крыс. Препарат из надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780 - 50 нмоль/мг .белка в ч.

Активность соединений, получаег4 1х по предлагаемому способу, представлена в табл. 1.

Таблица1

Пример Гипотензивное действие исследуется на спонтованно гипертензивных крысах. У животных спустя k, Zk, kb и 72 ч после перорального введения измеряется систолическое кровяное ленив с помощью непрямого (косвенного) метода. Полученные данные представлены в табл. 2. Таблица 2 Значительное ( 15%) гипотензив ное действие из исследованных соединений оказывают соединения по примерам t и 2. Острая токсичность (при пероральном введении) и терапевтичес кий индекс соединений являются удовлетворительными. Биохимические и фармакологические исследования показывают, что продолжительное, и сильное гипотензивное действие наступает вместе с сильным угнетением активности указанных ферментов. Терапевтическая суточная доза соединений общей формулы I - 503000 мг/кг. Пример 1. 1,2-биc-Meтoкcикap6oмилэтилидeнa(3-xлopпиpидaзиниn-6)-гидpaзин. К г (0,1 моль) 3-хлорпиридазинил-6-гидразина в 100 мл диоксана при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям kt2 г (0,1 моль) ме тилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в 75 мл диоксана. Смесь продолжают перемешивать в течение 5 затем диоксан удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из.спирта. Выход 19,5 г (68,5%). Т.пл. 138-Ul C П р и м.е р 2. 2-Этоксикарбоиил-1-этилиден-(3-морфолиноПиридазинил-6)-гидразин. Аналогично методике примера 1, из 3 морфолинопиридазинил-6-гидразина и этилового эфира пропиоловой кислоты получают указанное соединение. Выход k3%. Т.пл. 180-184°С. Пример 3. 3-Этоксикарбонилпропилиден-2-(З-хлорпиридазинил-6)-гидразин. Смесь из 1,115 г (10 ммоль) Зхлор пиридазинил-6-гидразина, 1,12 г ttO ммоль) этилового эфира тетрановой кислоты, 20 мл этанола, а также 2 апепь 10 -ного раствора хлористог водорода в этаноле кипятят 5 ч с пеемешиванием, выдерживают в течение очи и затем упаривают в вакууме доуха. Полученный остаток растирают эфиром, фильтруют и сушат. Выход ,98 г (38,5%). Т.пл. 12 -12оС. Формула изобретения Способ получения пиридазинилгидазонов общей формулы I .- pisH-Ti-rdt CHjCOOR г-Чх где X - хлор или йорфолинил. R - водород, алкил с 1- атомами углерода или алкоксикарбонил, где алкиф с 1-3 атомами углерода, R - алкил с 1- атомами углерода, или их кислотно-аддитивных солей, личающийся тем, что пиридазинилгидразин общей формулы I1 ,н, , где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействие с эфиром общей формулы И I. R - - COOR где R и R имеют указанные значения в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде оснований или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Kитaeв Ю.:f.f Бузыкин Б.И. Гидразоны. М., Наука, 197, с. 29