Способ получения пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1982 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 A61P9/12 

3936811 зованием, например, хлористого тионила. В качестве растворителя на этой стадии может быть использован или избыток хлористого тионила или углево- s дород или хлорированный углеводород, такой как хлороформ, дихлорэтан. Полученный хлоран гидрид кислоты III вводят в реакцию со спиртом общей формулы или его алкоголятом, причем to обычно в качестве растворителя используют избыток спирта и реакцию осуществляют при температуре от О С до температуры кипения смеси. Метиловый и этиловые эфиры могут быть получены 15 из кислоты 111 действием метанола или этанола при ката1лизе хлористым водородом. Кислотно-аддитивные соли соединений I получают обычно растворением го основания I в эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и прибавлением по каплям-эфирного, метанольного или этанольного раствора соответствующей Неорганической или органической кис- 25 Ьоты. В качестве неорганических кислот обычно используют соляную, бромисто водородную, серную или фосфорную кислоту; в качестве органических кис- лот - винную, малеиновую, фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую и -толуолсульфокислоту.

Установлено, что соединения, получаемые по предлагаемому способу, угнетают тирозин - цидроксилазу и допамин-Л-гидроксилазу, ферменты биосинтеза норадреналина, регулятора давления крови и, таким образом, обладают высокой гипотензизной активностью.

Антитирозингидроксилазную актив ность (ТГ) определяют по угнетению тирозингидроксилазы гомогенизата надпочечников.

ТГ-аЛтивность надпочечников равна О..ОО нмоль/мг белка а час. Антидопамин-й-гидроксилазную активность (ДБГ) измеряют на частично очищенном препарате из надпочечников крыс. Препарат из надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780± iSO нмоль/мг белка в час.

Угнетение ферментов соединением по изобретению представлено в табя.1. по ус зи сп ра че da го

-26

50

-23

200

Биохимические и фармакологические исследования показывают, что продолжительное и сильное снижение кровяного давления наступает вместе с сильным угнетением ферментов. Те.рапевтическая суточная доза соединеНИИ общей формулы 1 50-3000 мг/кг.

Пример 1 . -Этоксикарбонил-2-бутилиден-{3-хлор-6-пиридазинил)гидразин. Смесь 1,21 г (5 нмоль) Ц-карбокси-2-бутилиден-(3 хлор-6-пи0 ридазинил)гидразина и 10 мл 10%-ного спиртового раствора хлористого водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч. Затем реакционную смесь выливают в 25 мл воды, нейтрализуют аммиаком,.осадок отфильтровывают, промывают водой и пе|эекристаллизовыйают из спирта. Выход 0,8 г (59). Т.пл. Эб-ЭЭ С. Таблица 1 Гипотензивное действие соединений, учаемых по предлагаемому способу, анавливают на спонтанно гипертеннь1х крысах. У спящих животных стя Ц, 2k, 8 и 72 ч после пероьного введения измеряют систоликое давление крови в Arteria сапis с помощью непрямого (косвеннометода. Результаты представлены в табл. 2. Таблица2 П р и м е р 2. 1-Этоксикарбонил-1-этилиден-(3-хлор-6-пиридазинил)гидразин. Смесь 2,15 г (10 ммоль 1-карбокси-1-эТилиден-(Зхлор-б-пиридазинил)гидразина, 1,19 г (11 ммол бромистого этила, 1,1 г (11 ммоль триэтиламина и 20 мл спирта кипятят при перемешивании в течение 10 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, и остаток перемешивают с 6 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Выход 0,85 г (35). Пример ЗИз 5 карбокси-2-пентилиден 3 хлор-6-пиридазинил гидразина получают по примеру 1 5-этоксикарбонил-2-пентилиден(3-хлор -6-пиридазинил)гидразин. Выход 69,7% Т.пл. 62-6 с. Пример i. Из 6-карбокси-2-гексилиден(3 хлор-6-пиридазинил) гид разина получают по примеру 1 6-этокс карбоиил-2-гексилиден(З-хлор-6-пирид аэинил)гидразин.Выход 5.Т.пл.ЗЗ-35 Исходные вещества общей сЬормулы I получают ,следуюи им образом, П р и мер 5. Смесь 2,9 г (20 ммлд) З-хлор-6-пиридазинилгидразина, 2,32 г (20 ммоль) левулиновой кислоты и 30 мл этанола кипятят при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают водой и затем Гсушат. Получают 3.3 г (68) -карбокси-2-бутилиден(3-хлор-1 -пи ридазинил) гидразина. Т.,пл. 19t-196«C,-. Пример 6. На основе 5-оксогексановой кислоты по примеру 5 полу чают 5 карбокси-2-пентилиден З-хлор-6-пиридазинил) гидразин. Выход .68%. Т.пл. 170-173РС. Пример 7. На основе 6-оксогептановой кислоты по примеру 5 получают 6-карбокси-2-гексилиден 11 (З-хлор-6-пиридазинйл;гидразин. Выход 67%. Т.пл. 18 -187°С. Формула изобретения Способ получения пиридазинилгидразонов общей формулы t ИГ iraN-C: (CHt),rCHrCoeK ci- гдеЦЧ- алкил С. алкил И 1 или 2, или 3. или их кислотно-аддитивных солей, отли чающийся тем, что, З-хлор-6-пиридазинилгидразин подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы II О ),,-dHt-COQli где R и и имеют указанные значения, в инертном Органическом растворителе при кипячении, и полученную кислоту общей ()ормулы (ft NR .ЭвНКаС (ЛЧх (CHt)jrCHiCooii где Я и и имеют указанные значения, терийицируют спиртом общей формулы ,где R имеет указанные значения, последую1чим выделением целевого, родукта в виде основания или кислото-аддитивной соли. Источники информации, ринятые во внимание при экспертизе 1. Китаев О.П., Бузыкин Б.И. Гидазоны. М., Наука, $97, с. 22.