Способ получения гидрохлоридов1-пиРАзОлилпиРидАзиНА Советский патент 1981 года по МПК C07D403/04 A61K31/501 A61P9/12 

Соединение ряда 3-{l-пиpaзoлшI l-пиpaдaзинa общей формулы (I), получаемые по предлагаемому способу, обладают значительным гипотензивным действием и способностью в значитель ной степени ингибировать ферменты простагландиндегидрогеназу и простагландин-А-изомеразу), регулирунлцие катаболизм простагландинов, что приводит к повьшению содержания эндогенных простагландинов.

Гипотензивное действие соединеНИИ изучали на кошках обоего пола, высом 2-4 кг, наркотизированных внутрибрюшинным введением 30 мг/кг пентабарбитала 5-этил-5-(1-метилбутил)-барбитуровой кислоты), Испытуемые вещества вводили животным в дозах 5, 2,5 и1мг/кг причем в качестве эталонного вещества использовали препарат гидралазин (гидрохлорид 1-гидразинофталазина). Гипотензивное действие веществ, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, показано в табл. 1,

Таблица Г

ЧТО вещество () оказывает ингибиру (ющее действие на катаболизм простагландина.

Ингибирующее действие соединений (О в отнощении фермента простагландин-А-изомеразы (ПГАИ) измерялось на препарате простагландин-А-изомеразы, полученном из плазмы крови свиней. Ингибирующее действие соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определялось на препарате ПГДГ из легкого свииьи. В табл. 2 приведены данные ингибирующего действия веществ (l) на простагландин-А-изомеразу и простагландингидрогеназу.

Таблица2

Гипотензивное действие вещества (l) бьшо также-изучено на спонтанно возникшей гипертонии.

Систолическое давление крови измеряли в каудальной артерии непрямым методом после перорального введения указанного соединения подопытным крысам. Вещество (1) при введении в дозе, равной дозе гидролазина, показало ту же эффективность в отношении снижения артериального давления и ту же продолжительность действия, Преимущество вещества (l) по сравнению с гидралазином в его низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии, а также в его эффективности при ренапьной (почечной) гипертонии, последнее связано с тем.

(трииодтироуксусная кислота)

0,005

Примечание. И5о определяется как концентрация веществ,обеспечиващая 50%-ное игибирование функции соответствующего фермента.

Пример 1. З-гидразино-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазиндигидрохлорид.

Смесь 3,19 г ()0 ммоль) (трет.-бутоксикарбонил)-1-гидразино}-6-(3,5-диметИл-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина и 64 мл 20%-ной соляной кислоты кипятят в течение 40 мин, зачтем упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьгеают из спирта. Выход дигидрохлорида вышеназванного продукта 2,19 г (75Х). Т.пл. 260264°С.

Исходное вещество получают следующим образом.

Получение 3-хлор-6-(3,5-диметш1-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. К, смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты при в течение 30 мин добавляют 26 г 3-хлор-6-(3,5димeтил-t-пиpaзoлил)-циpидaзинa. Реакционную смесь перемешивают при 25С в течение 2 ч и затем выливают в 1 л воды. Выпавший осадок отфильтровьшают, промывают водой и сугаатТ Выход 26,7 г (8А,5%). Т.пл, 164 1670с. Получение (тpeт.-бyтoкcикapбoнил)-t-гидpaзинoЗ-6-(3,5-димeтил-4-нитpo- -пиразолил)-пиридазина Смесь 2,29 г (9 ммоль) вьше полу ченного 3-хлор-6-{3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина и 2,64 (20 ммоль) трет.-бутоксикарбонилгидра ида вьздерживают в течение 2 ч при I ЗСгС После охлаждения реакционную смесь смешивают с 25 мл воды.Образующийся осадок перекристаллизовмвают из 40 мл спирта. Выход 1,95 г (59%). Т. пл. 196-198°С. 3- 2 трет.-бутоксикарбонил)- Ь -гидразиноТ-6- (3,5-диметил-4-амино- 0-пиразолил)-пиридазин. 3,5 г (10 ммоль) (трет.-бутоксикарбонил)- t-гидразино -6-(3,5-диметил-4-нитро- -пиразолил)-пиридазина гидрируют в 100 мл спирта в присутствии-палладия, нанесенного на активированный уголь. После поглощения расчетного количества водорода Катализатор отделяют фильтрованием, смесь высушивают досуха и оста ток перекристаллизовьшают из спирта, .Выход 1,65 г (51,5%), Т.пл. 195-198Т Пример 2. З-гидразино-6-(3,5-диэтил-4-амино-Е-пиразолил)-пиридазиндигидрохлорид. Смесь 2,82 г (Ш ммоль) З-хлор-6-(3,5-диэтил-4-нитро-t-пиразолил)-пиридазина и 2,64 г (20 ммоль) трет -бутоксикарбонилградразида в течение 2 ч выдерживают при 130с. После охлаждения смесь перемешивают с 25 мл воды, осадок отфильтровывают промывают водой и сушат. Полученный продукт гидрируют в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладия на активированном угле при атмосферном давлении. После поглохцения расчетного количества водорода катализатор отделяют фильтрованием и промьшают водой. Фильтрат и промывные воды объединяют и выпаривают. Остаток кипятят в 50 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 30 миН. После упаривания досуха остаток смешивают со спиртом, отфильтровывают и сушат. Выход 35%. Т. пл. 103-104°С. Получение исходного вещества З-хлор-6-(3,5-диэтил-б пиразолил)-пиридазина. Смесь 12,8 г (0,1 моль) 3,5-гептан-. диона, 14,5 г (0,1 моль) 6-хлор-З-пиридазинилгидразина и 145 мл спирта кипятят в течение 6 ч. После упаривания спирта остаток перекристаллизовьшают из изопропанола. Выход 12,1 г (51%). Т. Ш1. 103-104 С З-хлор-6-(З,5-диэтил-4-нитро-I-пиразолил)-пиридазин получают аналогично примеру 1, исходя из 2,37 г (0,01 моль) .З-хлор-6-(3,5-диэтил-1-пиразолил)-пиридазина. Выход 1,55 г (55%), т. пл. 83-85 С. Формула изобретения Способ получения гидрохлоридов 1-пиразолилпиридазина общей формулы () KI RO HCl (11 l(HNH2 де R. и Ra - алкил ,; Rj - аминогруппа; тличающийся тем, что оединение общей формулы (II) :RI - Ra имеют вьш1еуказанные значения; R/)- группа NRg-NRt, где один из заместителей RC или Rt-водород, тогда как другой заместитель - алкоксикарбонил С, одвергают гидролитическому декар7боксилированию в водной соляной кислоте при кипячении. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 8457868 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента и органической химии. М., Химия, 1968, с. 369.